Em homenagem ao deus Morfeu, guardião do sono, o principal alcalóide isolado do ópio foi batizado morfina, evidenciando sua potencialidade analgésica e sedativa. Trata-se de uma substância extraída de uma planta que pertence à família das Papaveraceae, conhecida como Papoula.
Consideram-se naturais as substâncias oriundas do ópio que são extraídas diretamente do caule da Papoula, como a Morfina: fármaco hidrossolúvel, característica essa que o permite entrar lentamente na BHE, assegurando uma ação controlada.
Já os princípios ativos semissintéticos são obtidas através de uma modificação parcial da substância original da papoula e, como exemplo, a Heroína é derivada da morfina, porém ganha caráter lipossolúvel: penetra facilmente a BHE, diferindo-se da morfina nesse aspecto.
De outra parte, os opioides sintéticos, como, principalmente, a Metadona, a Meperidina, o Fentanil e a Levo-a-acetilmetadol (LAAM), são sintetizados em laboratório.
Sendo os opióides, portanto, categorizados como analgésicos de ação central em dores agudas de difícil controle e na dor crônica, largamente empregados na prática médica, cabe embasamento teórico robusto sobre tais e suas aplicações.
Características dos receptores opioides clássicos descritos na literatura.
Os receptores Delta (δ) são responsáveis pela analgesia espinhal, depressão respiratória e redução da motilidade gastrointestinal. Estão nos núcleos pontinhos, amígdalas, bulbo olfatório, córtex cerebral profundo e nos neurônios sensitivos periféricos.
Já os receptores Kapa (k) são envolvidos principalmente nos quadros de alucinação, disforia e sedação. Se encontram no Hipotálamo, substância cinzenta periaquedutal, substância gelatinosa e no trato gastrointestinal.
Por fim, os receptores Mu (µ), são os principais responsáveis pela analgesia (espinhal, supra espinhal e periférica), depressão respiratória, constrição pupilar (juntamente aos receptores kappa em menor escala), redução da motilidade gastrointestinal, sedação euforia e dependência física. São presentes nas lâminas III e V do córtex cerebral, substância cinzenta periaquedutal, substância gelatinosa e trato gastrintestinal. Estão presentes, ainda, no giro do cíngulo, amígdala e tálamo (sistema límbico), atuando no componente emocional da dor, incorrendo em sensação subjetiva de analgesia.
Esses receptores são acoplados à proteína G, opioides são agonistas desses receptores.
Ações farmacológicas dos opioides
- Espinhal: na substância gelatinosa do corno posterior do H medular, onde ocorre comunicação entre o neurônio sensitivo primário da dor (trazendo a informação dolorosa das terminações nervosas livres da periferia) e o neurônio secundário da dor (que forma o trato espinotalâmico lateral). Adendo: ocorre o mesmo no núcleo espinhal do trigêmeo, no tronco encefálico, onde fica o portão da dor da face;
Essa via:
a) corta a comunicação entre dois neurônios (na membrana pré sináptica, fechamento dos canais de cálcio voltagem dependente, a ausência do influxo de Ca++ impossibilita a liberação de neurotransmissores na fenda sináptica.)b) congela um neurônio (mantém ebertos os canais de potássio na membrana pós sináptica, gerando efluxo de K+ no neurônio: hiperpolarização; não vai despolarizar).
- Supra-espinhal: vias descendentes de modulação da dor; originadas em 3 áreas da formação reticular: substância cinzenta periaquedutal, núcleo magno da rafe (composta por neurônios serotoninérgicos) e locus coeruleus (compostos por neurônios noradrenérgicos). Tais originadas nas 3 regiões da formação reticular, são vias eferentes que fazem conexão com a medula espinal ou núcleo espinhal do trigêmeo e tem o poder de fechar o portão da dor centralmente; Assim, opioides inibem ação dos neurônios inibidores das vias descendentes de modulação da dor.
Efeitos mais observados
Analgesia: Os opioides são depressores do SNC. Assim, tem-se o efeito final, que é a redução da excitabilidade neuronal, resultando em redução da neurotransmissão de impulsos nociceptivos e gerando analgesia.
Sedação sem amnésia: ao agirem, principalmente em receptores kappa, provocam sonolência e alteração da consciência.
Alucinações: principalmente na administração de agonistas kappa, também podendo ser gerada mediante agonistas mu.
Euforia e disforia: resultantes da liberação de dopamina na via mesolímbica dopaminérgica, chamada Zona de Recompensa. A euforia (prazer) está mais relacionada com a ativação dos receptores mu, enquanto a disforia está mais ligada à ativação dos receptores kappa.
Náuseas e vômitos: mediante a ativação de receptores opioides da zona quimiorreceptora de gatilho do vômito no bulbo.
Miose pupilar: (contração pupilar) tida como sinal patognomônico nesse caso, pois os opioides são os únicos substâncias psicoativas a gerar miose devido sua ação no núcleo visceral do nervo oculomotor (III par).
Depressão respiratória dosedependente (inibição dos centros respiratórios no tronco encefálico, redução na resposta ao CO2): A estimulação dos receptores opioides dos centros respiratórios leva à respiração irregular e lenta, podendo evoluir para hipercapnia e hipóxia.
Constipação / efeito antidiarreico: os receptores estão amplamente distribuídos por todo o sistema nervoso autônomo (SNA), inclusive no sistema nervoso entérico.
Liberação de histamina por mastócitos (particularmente intenso no uso da morfina): na pele gera dor, prurido e sudorese; no aparelho cardiovascular gera vasodilatação periférica (venodilatação gera hipotensão postural e redução da pré carga cardíaca), gera, por fim, broncoconstrição (atenção a pacientes asmáticos).
Efeitos na gestação e neonatos: todos os opioides atravessam a barreira placentária e, se usados durante o parto, podem causar depressão respiratória no neonato. Além disso, o uso crônico pela gestante pode resultar em dependência física fetal, com síndrome de abstinência grave no pós-parto imediato.
Tolerância e dependência: alto potencial para indução de dependência, historicamente bastante prevalente.
Os exemplos de opioides mais empregados na prática
Agonistas naturais
Morfina: é um potente analgésico com boa ação sedativa e ansiolítica de efeitos mediados, em especial, pelos receptores μ. A Morfina possui apresentações para diversas vias, destacando-se oral, venosa e subcutânea. A liberação prolongada decorrente da via de administração oral é estratégica para manejo de dores crônicas ou uso ambulatorial; enquanto a forma intravenosa é mais empregada para dores agudas, pacientes sedados ou inconscientes. Pode gerar euforia, disforia e alucinações, além de depressão respiratória. Náuseas, vômitos e miose são efeitos colaterais comuns, sendo que ainda pode cursar com o aparecimento de rash cutâneo, prurido e broncoespasmo pela liberação de histamina gerada.
Codeína: é um opioide natural de baixa afinidade pelos receptores opioides (maior predileção pelos receptores μ e menor pelos receptores δ e k, no entanto). enquanto apresentação as formas injetáveis e em comprimidos, e pode ser usada pelas vias oral, intramuscular e subcutânea. Além disso, pode ser empregada como medicação antitussígena e antidiarreica.O seu uso pode causar discreta euforia, desorientação e ansiedade.
Agonistas semi sintéticos
Oxicodona: Encontrada apenas como comprimidos de liberação lenta, agonista dos receptores μ, o oxicodona é indicado para o tratamento de dores moderadas a severas, quando é necessária a administração contínua de um analgésico, 24 horas por dia, por período prolongado. Além dela, hidrocodona, oximorfina e hidromorfina também encorpam essa lista e apresentam similaridades na farmacologia.
Agonistas – antagonistas sintéticos
Nalbufina: opioide sintético, agonista dos receptores tipo k e antagonista dos receptores tipo μ, apresentando a mesma potência analgésica que a Morfina, todavia a nalbufina fornece um perfil de segurança melhor do que a morfina no aspecto de certos efeitos colaterais, especialmente relacionados ao prurido (liberação de histaminas) e à depressão respiratória. Possui uma única forma de apresentação que é a injetável e pode ser utilizada pelas vias endovenosa, intramuscular e subcutânea. Nalbufina, Pentazocina, buprenorfina e butorfanol também pertencem a essa classificação e compartilham de semelhantes ações e efeitos farmacológicos.
Agonistas sintéticos
Fentanil: 100 vezes mais potente que a morfina, muito lipossolúvel, duração curta e previsível, não gera liberação acentuada de histamina (evitando vasodilatação), grande depressão respiratória, portanto largamente utilizado na cirurgia; atua principalmente nos receptores μ. Possui como forma de apresentação principal a forma injetável e mais recentemente apareceu como adesivo transdérmico. Pode ser utilizado pelas vias endovenosa e intramuscular.
Sufentanil: É um analgésico 5 a 10 vezes mais potente que o Fentanil e possui efeitos semelhantes a ele. Gera analgesia, sedação, reduz a necessidade metabólica cerebral de oxigênio, sem alterar o fluxo sanguíneo cerebral e a pressão craniana. Somado a isso, pode levar a bradicardia dose-dependente com redução do débito cardíaco.
Tramadol: é classificado como agonista fraco dos receptores opioides, de maior afinidade com os receptores μ. Ele estimula a liberação da serotonina e inibe a recaptação de noradrenalina. Como vias de administração temos a endovenosa, intramuscular, oral e retal. Enquanto diferencial, a gravidade da depressão respiratória e cardiovascular após o uso desse fármaco é muito reduzida quando comparada a de doses equipotentes de morfina, sendo a constipação menos frequente. Abarca, todavia, os mesmos efeitos colaterais que os demais opioides (tontura, náuseas e vômitos) e deve ser contraindicado em pacientes em uso de antidepressivos inibidores da monoamina oxidase (IMAO) ou história de epilepsia.
Metadona: Largamente empregado como substituto de opioides, como a diamorfina (heroína), em terapias de desmame nos casos de abuso, haja vista que sua alta latência e duração prolongada reduzem a incidência dos sintomas de abstinência. Possui vias de administração oral, subcutânea, intramuscular e endovenosa. Sua potência analgésica é 3 vezes superior à Morfina e atua em receptores μ.
Meperidina: tem atuação curta e menos constipante do que os outros opiáceos. Seu lugar preliminar na terapia está no alívio da dor pós-operatória aguda e severa. A meperidina também é utilizada para a sedação pré-operatória, como um suplemento à anestesia, e para fornecer a analgesia durante o trabalho. tapentadol também é exemplo largamente empregado desta categoria.
Loperamida: fármaco opioide que não penetra a BHE, portanto é empregado clinicamente como antidiarreico devido sua ação no SN gastrointestinal, reduzindo a peristalse.
Antagonistas opioides
Naloxona: antagonista opioide puro que reverte os efeitos em todos os receptores embora apresente maior afinidade com os receptores mu. É a droga de escolha no tratamento da depressão respiratória induzida por opioides. A duração do antagonismo é de 30 minutos.
Naltrexone: de mecanismo de ação semelhante ao Naloxone, porém com algumas vantagens farmacocinéticas. O Naltrexone apresenta meia vida prolongada, próxima a 24 horas se administrado via oral. Utilizado para tratamento de dependência de opioides e compulsão alimentar em pacientes com obesidade mórbida.
Conclusão
Em geral, a prescrição de opioides demanda cautela, é preciso analisar os seus efeitos e julgar qual fármaco melhor se adeque a realidade do paciente. O clínico, por exemplo, deve estar preparado para casos de abuso do narcótico, acolhendo e tratando a dependência, seja ela física ou psicológica. O anestesiologista, de outra parte, deve atentar-se aos efeitos colaterais como depressão respiratória e vômitos e corrigi-los. Diante disso, a farmacologia dos opioides torna-se um estudo indispensável para todas as áreas médicas.
Autora: Cássia Bassetto Lorenzoni
Instagram: @cassialorenzoni
Referências
Rang & Dale: Farmacologia
Goodman & Gilman: As Bases Farmacológicas da Terapêutica
Bula do Oxicodona: https://consultaremedios.com.br/oxicodona/bula#:~:text=Oxicodona%2C%20para%20o%20que%20%C3%A9,por%20per%C3%ADodo%20de%20tempo%20prolongado.
Bula do Cloridrato de Nalbufina: https://consultaremedios.com.br/cloridrato-de-nalbufina/bula#:~:text=Cloridrato%20de%20Nalbufina%20%C3%A9%20indicado,ap%C3%B3s%20infarto%20agudo%20do%20mioc%C3%A1rdio.
Tramadol: https://bula.medicinanet.com.br/bula/5115/tramadol.htm
Meperidina: https://www.medicinanet.com.br/conteudos/medicamentos_injetaveis/3499/meperidina.htm
Uma Comparação de Nalbufina com Morfina para Efeitos Analgésicos e Segurança: Metanálise de Ensaios Controlados Aleatórios: https://por.legatechnics.com/comparision-nalbuphine-with-morphine-24374573
Bula do Cloridrato de Petidina: https://consultaremedios.com.br/cloridrato-de-petidina/bula#:~:text=A%20meperidina%20tem%20atua%C3%A7%C3%A3o%20curta,a%20analgesia%20durante%20o%20trabalho.
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