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Introdução a Leucodermias
A cor da pele é dada pela melanina (cor vermelha, marrom e até preta), pelos tecidos constitutivos da pele e subcutâneos e pelo sangue dos vasos da derme. As principais funções da melanina envolvem a filtragem das radiações, a absorção de radicais livres citoplasmáticos e a termorregulação.
O termo discromia é genericamente utilizado para englobar as alterações da cor da pele resultantes da diminuição/ausência (leucodermias) ou aumento da melanina (melanodermias), ou ainda da deposição, na derme, de pigmentos ou substâncias de origem endógena ou exógena (hipercromias).
O desenvolvimento de discromia pode ser localizado ou generalizado. Sua origem pode ser congênita, hereditária ou adquirida por diversos mecanismos.
- Pigmentos endógenos: bilirrubina, alcaptona, derivados hemoglobínicos, etc.
- Pigmentos exógenos: cloroquina, tetraciclinas, clofazimina, ouro, etc.
A leucodermia se apresenta pelas manchas brancas decorrentes da diminuição ou ausência de melanina. A diminuição é a hipocromia, expressa pelo branco-nácar, enquanto a falta total é a acromia, de coloração branco-marfim.
Hipomelanose é um termo mais específico que denota a ausência ou redução de melanina na pele. A despigmentação costuma implicar em perda total da cor da pele, em geral, devido ao desaparecimento da pigmentação melânica preexistente, como no vitiligo. O termo diluição pigmentar é usado para descrever um clareamento generalizado da pele e dos cabelos, como no albinismo oculocutâneo; pode ser aparente somente se o indivíduo acometido for comparado a parentes não afetados.
A hipomelanose cutânea é usualmente classificada em dois grupos:
- Hipomelanose melanocitopênica: ausência parcial ou total de melanócitos epidérmicos e/ou foliculares.
- Hipomelanose melanopênica: número normal de melanócitos epidérmicos e/ou foliculares, mas as células pigmentares falham na síntese de quantidades normais de melanina e/ou na transferência desta aos queratinócitos circundantes.
Leucodermias: melanogênese
O determinante de maior importância na cor da pele normal é a atividade de melanócitos, células dendríticas responsáveis pela síntese e distribuição de melanina, um pigmento essencial para a fotoproteção.
Este processo, que é chamado de melanogênese, envolve diferentes estágios, desde embriogênese de melanócitos até a transferência de melanossomas para queratinócitos vizinhos. A importância de cada um desses estágios e seus mecanismos são evidentes nos defeitos genéticos clínicos.
Durante a embriogênese, células precursoras dos melanócitos, os melanoblastos, da crista neural migram para diferentes destinos, incluindo a camada basal da epiderme e os folículos capilares, após o fechamento do tubo neural.
Sua migração, proliferação e diferenciação em células produtoras de melanina dependem de mediadores produzidos por células do tubo neural dorsal, ectoderma e queratinócitos, como a família das glicoproteínas WNT, endotelina 3 (EDN3) e fator de células-tronco (SCF), que se liga o receptor c-Kit tirosina-quinase em melanócitos e melanoblastos.
SE LIGA! Locais adicionais da migração de melanócitos incluem o trato uveal dos olhos (coroide, corpo ciliar e íris), as leptomeninges e o ouvido interno (cóclea). Diante disso, é presumível que a morte de melanócitos dentro das leptomeninges, do ouvido interno e da pele é responsável pelas meningites assépticas, pelos sintomas auditivos e pelas áreas de vitiligo, respectivamente, vistas em pacientes com a síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada.
Dentro do citoplasma de melanócitos há uma organela única estreitamente relacionada aos lisossomos conhecida como melanossoma, na qual os pigmentos melânicos são sintetizados, depositados e transportados.
Por meio de compartimentalização, ambas as organelas fornecem proteção para o restante da célula; lisossomos protegem contra pró-enzimas, tais como proteases, e melanossomas protegem contra precursores de melanina (fenol e quinonas) que podem oxidar membranas lipídicas.
SE LIGA! Comparadas com peles claras, as peles escuras possuem melanossomas maiores e com maior quantidade de melanina. Uma vez transferidos aos queratinócitos, esses melanossomas são individualmente dispersados e mais lentamente degradados.
As principais proteínas envolvidas na pigmentação da pele, como os componentes da matriz fibrilar que se ligam à melanina (glicoproteína Pmel17) e enzimas melanogênicas, estão localizadas nos melanossomas. Duas formas principais de melanina são produzidas nos melanócitos: eumelanina – marrom-enegrecida e feomelanina – amarelo-avermelhada.
A progressão de um melanossoma de uma organela sem melanina para uma que está completamente melanizada é dividida arbitrariamente, por conveniência, em 4 estágios.
Imagem: Quatro estágios principais dos melanossomas da eumelanina. Fonte: Bolognia, MD. Dermatologia. Elsevier, 3°edição, traduzida em 2015.
A melanina é englobada pelos melanossomos, que são transferidos para os queratinócitos através da enzima tirosinase (TYR), enzima-chave no processo de biossíntese da melanina. Quando a síntese da melanina é concluída, os melanossomos se movem bidirecionalmente da área perinuclear em direção aos dendritos dos melanócitos, em um movimento controlado pelas proteínas do microtúbulo (cinesina, dineína).
Enzimas da melanogênese
A tirosinase é uma glicoproteína localizada na membrana melanossomal, com um domínio interno, transmembranar e citoplasmático. É uma enzima dependente de cobre que catalisa a conversão de L-tirosina em L-DOPA, o estágio de limitação da taxa na síntese de melanina.
Mutações que inativam esta enzima são responsáveis pela forma mais grave de albinismo, o albinismo oculocutâneo tipo 1. O domínio citoplasmático participa do transporte da enzima do núcleo para os melanossomas.
O domínio interno contém a região catalítica (aproximadamente 90% da proteína) com resíduos de histidina, onde os íons de cobre se ligam. Mutações no transportador de cobre (ATP7A) resultam na Doença de Menkes.
Se o cobre for oxidado, a enzima é inativada e pode ser ativada por doadores de elétrons, como L-DOPA, ácido ascórbico, ânion superóxido e possivelmente óxido nítrico (NO).
Devido ao fato de que essa enzima pode usar ânion superóxido como substrato para a melanogênese, ela pode proteger os melanócitos das espécies reativas de oxigênio (ERO). A fosforilação de dois resíduos de serina do domínio citoplasmático pela proteína quinase C-β (PKC-β) também é importante para a ativação da tirosinase.
A isoforma tirosina hidroxilase I (THI) está presente na membrana melanossômica adjacente à tirosinase e catalisa a conversão da L-tirosina em L-DOPA, promovendo a ativação da tirosinase.
No citosol, a fenilalanina hidroxilase (PAH), dependente do cofator 6BH4 (6-tetra-hidrobiopterina), catalisa a conversão de L-fenilalanina em L-tirosina, o substrato da tirosinase, promovendo também sua ativação.
Duas proteínas semelhantes a tirosinase, a proteína 1 relacionada à tirosinase (TRP-1) e a proteína 2 relacionada à tirosinase (TRP-2), também estão presentes na membrana dos melanossomas. Embora seu papel preciso ainda não esteja esclarecido, é possível que o TRP-1 tenha um papel na ativação e estabilização da tirosinase, síntese de melanossomas, aumento da razão eumelanina / feomelanina e um papel contra o estresse oxidativo devido ao seu efeito peroxidase.
