A histiocitose é um grupo de doenças raras caracterizadas pela proliferação anormal de histiócitos, células do sistema imunológico com funções fagocíticas e apresentadoras de antígeno.
Entre as diferentes formas, destaca-se a histiocitose de células de Langerhans, a mais estudada e com maior relevância clínica, que pode acometer ossos, pele, órgãos hematopoéticos e outros sistemas.
Neste texto, focaremos em abordar as manifestações clínicas, diagnóstico e condutas terapêuticas atuais da histiocitose de células de Langerhans. Confira!
Apresentação clínica da histiocitose
A histiocitose apresenta grande variabilidade clínica, podendo surgir de forma localizada em um único órgão ou com envolvimento multissistêmico. Essa distinção é fundamental, pois influencia diretamente o prognóstico e o planejamento terapêutico.
Nos casos em que surge em um único sistema, a doença pode atingir ossos, pele, pulmões, hipófise, sistema nervoso central ou linfonodos, geralmente sem manifestações sistêmicas como febre ou perda de peso. Já a forma multissistêmica envolve dois ou mais órgãos e merece atenção especial quando acomete órgãos de risco, como fígado, baço e medula óssea, ou órgãos críticos, como pulmões e SNC.
Em crianças, cerca de metade dos pacientes tem histiocitose restrita a um sistema, enquanto a forma disseminada ocorre sobretudo em menores de três anos. Os locais mais afetados incluem os ossos, pele e linfonodos.
Em adultos, por outro lado, a apresentação costuma ser mais heterogênea, com manifestações como erupções cutâneas, dor óssea, tosse, dispneia e alterações neurológicas ou endócrinas. Nessa população, a histiocitose pulmonar, fortemente associada ao tabagismo, responde por até metade dos casos.
Principais locais envolvidos
Os ossos estão entre os sítios mais frequentemente atingidos, aparecendo como lesões líticas dolorosas ou assintomáticas. Em crianças, o crânio e ossos longos são comuns, enquanto em adultos predominam mandíbula, crânio e vértebras. Além disso, o acometimento do crânio e da face pode levar a complicações neurológicas e endócrinas, como deficiência de vasopressina (AVP-D).
O comprometimento cutâneo, por sua vez, ocorre em 40% das crianças e 20% dos adultos, variando desde lesões papulares até erupções que podem ser confundidas com dermatite ou candidíase. No recém-nascido, embora algumas formas cutâneas isoladas desapareçam espontaneamente, até 40% evoluem para doença multissistêmica.
O pulmão é um dos órgãos mais atingidos em adultos, geralmente associado ao tabagismo, manifestando-se por tosse, dispneia ou pneumotórax, embora possa ser assintomático.
O sistema nervoso central (SNC) é afetado em 5 a 10% dos casos, com quadros de deficiência de arginina vasopressina (AVP-D), déficits cognitivos, ataxia e alterações neurodegenerativas. Além disso, as endocrinopatias, principalmente AVP-D, estão entre as complicações mais comuns e podem evoluir para deficiências múltiplas de hormônios hipofisários, incluindo hipogonadismo, retardo de crescimento e aumento da tireoide.
Ademais, o envolvimento de linfonodos, fígado, baço e medula óssea é relevante, pois esses são considerados órgãos de risco, com prognóstico mais reservado. O fígado e o baço podem causar hepatoesplenomegalia, disfunção hepática ou citopenias.
Por fim, o acometimento do trato gastrointestinal é incomum, mas pode causar diarreia ou má absorção, sendo diagnosticado principalmente por endoscopia.
Diagnóstico da histiocitose
O diagnóstico da histiocitose envolve uma avaliação sistemática para definir a extensão da doença e orientar o tratamento. Além disso, a determinação inicial se a doença é unissistêmica ou multissistêmica é fundamental para o manejo.
De acordo com critérios recentes publicados na Blood (2020), define-se o comprometimento de órgãos de risco de forma objetiva:
- Considera-se o fígado envolvido quando palpável a mais de 3 cm abaixo da margem costal direita, enquanto o baço quando excede 2 cm da margem costal esquerda.
- O sistema hematopoiético caracteriza-se como acometido diante da presença de pelo menos duas citopenias simultâneas.
No sistema nervoso central, a apresentação é heterogênea e depende da localização das lesões. Em neuroimagem, pode-se observar nódulos em substância cinzenta ou branca, com hiperintensidade em T2 e hipo/isointensidade em T1, enquanto os núcleos denteados cerebelares exibem padrão bilateral hiperintenso em T1. Nesse contexto, considera-se a ressonância magnética o exame de escolha para avaliar o eixo neural, sendo essencial a participação de neurorradiologistas no processo diagnóstico.
Ademais, as recomendações internacionais publicadas em 2022 reforçam que a biópsia tecidual é obrigatória (recomendação de categoria A) para confirmar a doença. O material coletado deve ser submetido à caracterização molecular, com ênfase na análise de mutações da via BRAF/MAPK/ERK, preferencialmente por sequenciamento genômico ou transcriptômico integrado. Histologicamente, as células da histiocitose caracterizam-se por imunopositividade para S-100, CD1a e CD207, podendo a microscopia eletrônica evidenciar grânulos de Birbeck.
Por fim, após a confirmação histológica, recomenda-se complementar a avaliação com exames de imagem direcionados conforme os órgãos envolvidos, como TC ou RM. Além disso, utiliza-se a FDG-PET de corpo inteiro para mapear a extensão da doença e identificar casos com sobreposição à doença de Erdheim-Chester. Exames mais invasivos ou endoscópicos são reservados para casos selecionados, de acordo com a apresentação clínica.
Condutas terapêuticas na histiocitose
O manejo da histiocitose depende da extensão e gravidade da doença, considerando se o acometimento é unissistêmico ou multissistêmico, a presença de órgãos de risco, como medula óssea, fígado, baço ou sistema nervoso central, e a idade do paciente, visto que crianças e adultos exigem abordagens diferenciadas.
Acometimento unissistêmico
Nas formas de sistema único, o tratamento varia conforme o órgão afetado.
Lesões ósseas isoladas, por exemplo, podem ser tratadas com curetagem, procedimento que permite diagnóstico e remoção do tecido acometido. Em adultos, a radioterapia pode ser considerada em casos selecionados, mas não é indicada para crianças. Todavia, quando múltiplos ossos são afetados, quando há lesões grandes ou comprometimento de áreas críticas próximas ao SNC, geralmente é necessária a terapia sistêmica, podendo cirurgia ou radioterapia adjuvante ser associadas em situações específicas.
No envolvimento cutâneo, a doença pode responder a corticosteroides tópicos ou a agentes sistêmicos como hidroxiureia, metotrexato, talidomida ou lenalidomida.
A histiocitose pulmonar primária possui conduta própria, em que a cessação do tabagismo é fundamental, podendo por si só induzir a remissão da doença. Em alguns casos, a cladribina como monoterapia é utilizada, e o tratamento de suporte inclui broncodilatadores e corticoides inalatórios.
Acometimento multissistêmico
Nos casos de doença multissistêmica, o tratamento deve ser sistêmico.
Em crianças, recomenda-se como primeira linha a combinação de vimblastina e prednisona, com fase de indução seguida de continuação por doze meses quando há resposta adequada.
Em adultos, por outro lado, a escolha do esquema terapêutico depende do envolvimento de órgãos de risco. Pacientes sem comprometimento do SNC ou de órgãos críticos costumam receber citarabina ou cladribina como agentes únicos. Entretanto, quando há envolvimento do SNC ou de órgãos de risco, aqueles com mutação BRAF V600E devem receber inibidores de BRAF, como vemurafenibe ou dabrafenibe.
Acompanhamento
A avaliação da resposta ao tratamento é preferencialmente feita por PET-CT, embora tomografia computadorizada, ressonância magnética ou acompanhamento clínico possam ser utilizados quando a PET não é apropriada.
Em casos de recidiva ou refratariedade, a conduta deve ser individualizada, selecionando esquemas diferentes do tratamento inicial. Nesse contexto, a vigilância a longo prazo é essencial, pois os pacientes estão em risco de desenvolver complicações tardias, incluindo efeitos endócrinos, toxicidade relacionada ao tratamento e neoplasias secundárias.
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Referências
- McClain, K. L.; Goyal, G. Clinical manifestations, pathologic features, and diagnosis of Langerhans cell histiocytosis. UpToDate, 2024.
- McClain, K. L.; Goyal, G. Treatment of nonpulmonary Langerhans cell histiocytosis. UpToDate, 2025.
- Tillotson C. V.; Reynolds, S.B.; Patel, B. C. Langerhans Cell Histiocytosis. [Updated 2024 Apr 18]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK430885/
