A Gota é uma artrite inflamatória de origem metabólica que é causada por cristalização dos cristais de urato monossódico mono-hidratado (UMS) nas articulações. É a doença articular inflamatória mais comum nos homens e em mulheres idosas. Sua incidência e prevalência estão aumentando a nível mundial. A gota afeta na sua maioria homens (2-7:1), ocorrendo com maior frequência a partir dos 40 anos.
O desequilíbrio metabólico responsável pela gota é a supersaturação do sangue e dos fluidos orgânicos com o íon urato, até o ponto em que a formação de cristais é viável. Em um pH fisiológico e temperatura corporal normal, o urato é considerado supersaturado em concentrações de 6,8 mg/dL ou mais. Assim, de uma perspectiva biológica, a hiperuricemia é caracterizada por nível sérico de urato superior a 6,8 mg/dL nos homens e nas mulheres. Embora a hiperuricemia seja um pré-requisito necessário para o desenvolvimento de gota, apenas 20% de todos os indivíduos hiperuricêmicos desenvolverão gota.
O curso natural da gota progride de uma monoartrite intermitente ou oligoartrite nas extremidades inferiores para uma poliartrite crônica, destrutiva e debilitante, envolvendo quase todas as articulações periféricas do corpo. Também considerado na definição de gota está o espectro das condições clínicas resultantes da deposição dos cristais de UMS nos tecidos subcutâneos e rins, manifestando-se como depósitos de tofos, celulite inflamatória, nefropatia do urato e cálculos renais.
Fisiopatologia da Gota
A gota é resultado das respostas inflamatórias aos cristais depositados nas articulações devido a um ou mais desarranjos na fisiologia do urato. Ao contrário da maioria dos mamíferos, o urato é o produto final da degradação oxidativa do metabolismo da purina em humanos e em espécies primatas superiores, porque o gene que codifica a enzima uricase (oxidase do urato) tem sido silenciado por mutações.
Metabolismo das purinas
As purinas são compostos que possuem um núcleo de purina de nove membros constituídos de anéis de pirimidina e imidazol fundidos. As purinas preenchem as funções essenciais em todas as células vivas, sendo a maior parte dessas funções realizada por derivados de nucleotídeo e nucleosídeo das bases de purina, adenina, hipoxantina e guanina.
| Funções fisiológicas das purinas |
|---|
| Antioxidação (urato) |
| Blocos de construção de nucleotídeo para ácidos nucleicos (DNA e RNA) |
| Componentes de nucleotídeo de coenzimas (p. ex., coenzima A, flavina adenina dinucleotídeo [FAD], dinucleotídeo nicotinamida adenina [NAD]) |
| Doadores de fosfato de alta energia nas reações enzimáticas (p. ex., adenosina trifosfato [ATP]) |
| Reguladores metabólicos (p. ex., monofosfato de adenosina cíclica [AMP], monofosfato de guanosina cíclica [GMP]) |
| Neurotransmissores |
| Mensageiros extracelulares (p.ex., adenosina, ATP) intracelular (p. ex., receptores acoplados de proteína G) |
| Adjuvantes imunológicos -> sinal de “perigo” endógeno de imunidade inata |
| Manutenção do volume extracelular, tônus vascular (urato) (hipotético) |
Tabela: Funções fisiológicas das purinas. Fonte: Reumatologia, 2016
A degradação dos nucleotídeos e nucleosídeos de purina a bases de purina culmina nos precursores-chave de urato: hipoxantina e guanina. Eles são principalmente reusados nas reações de salvamento com PRPP, catalisados pela enzima hipoxantina-guanina fosforibosiltransferase (HPRT). O restante da guanina é deaminado a xantina. A hipoxantina não salva é oxidada a xantina, que se submete a oxidação adicional a urato. A enzima xantina oxidoredutase (XOR) catalisa a conversão tanto da hipoxantina em xantina, quanto da xantina em urato.
Imagem: O gene da uricase (urato oxidase) tem sido inativado em humanos e em outras espécies de primatas, de modo que o urato é o produto final do metabolismo da purina. Intermediários e enzimas não pertinentes à hiperuricemia e gota têm sido omitidos por simplicidade (“10 etapas”). ADA, desaminase de adenosina; AMP, monofosfato de adenosina; AMPD, AMP desaminase; APRT, adenina fosforibosiltransferase; ATP, trifosfato de adenosina; GMP, monofosfato de guanosina; GTP, trifosfato de guanosina; HPRT, hipoxantina-guanina fosforibosiltransferase; IMP, monofosfato de inosina; ND, 5’-nucleotidase; PNP, fosforilase de nucleosídeo de purina; PRPP, 5-fosforibosil 1-pirofosfato; XMP, monofosfato de xantosina; XO, oxidase de xantina (oxidoredutase). Fonte: Reumatologia, 2016
Fisiologia do urato
O urato existe nos sistemas biológicos em duas formas com solubilidade limitada:
Imagem: Em pH fisiológico (7,4), o urato predomina em cerca de 50:1 sobre o ácido úrico não ionizado. A solubilidade do íon de urato é funcionalmente reduzida na alta concentração de sódio dos líquidos extracelulares, de modo que o urato monossódico e o ácido úrico têm solubilidade relativamente baixa nos líquidos biológicos. Fonte: Reumatologia, 2016.
No pH de 7,4 da maioria dos líquidos corporais, os valores de íon de urato excedem aqueles do ácido úrico não ionizado na razão de aproximadamente 50:1. Devido a alta concentração de sódio no líquido extracelular, o urato funciona principalmente como urato monossódico (MSU). Como consequência, a alta solubilidade do íon de urato (120 mg/dL, 7 mM) é substituída pela solubilidade muito mais baixa do MSU (6,8 mg/dL ou 400 mM).
As concentrações séricas de urato que excedem 6,8 mg/dL são saturantes, uma condição referida como hiperuricemia. A hiperuricemia persistente indica saturação de líquido extracelular com urato. Valores crescentes de hiperuricemia conferem risco crescente (mas não linearmente relacionado) de deposição de cristal de urato e consequências clínicas associadas.
SE LIGA! Nos líquidos corporais acidíferos, o ácido úrico não ionizado predomina. Por exemplo, em pH de 5,0 (comum na urina), a solubilidade do ácido úrico é apenas de aproximadamente 10 a 15 mg/dL (600 a 900 mM), uma variação com frequência excedida na urina em indivíduos normais, bem como em gotosos. Isso explica a formação de cristais e cálculos de ácido úrico no trato urinário, em contraste com os cristais monoidratados de MSU, que são depositados nas articulações, tofos (tecido subcutâneo), interstício renal e outros tecidos dos pacientes gotosos.
Hiperuricemia
A carga de urato em geral deriva da síntese endógena, que ocorre principalmente no fígado, com contribuição menor do intestino delgado. O urato liberado das células circula relativamente livre (4%) do ligante de proteína sérica, de modo que todo ou quase todo o urato circulante é filtrado no glomérulo.
A hiperuricemia ocorre quando a produção de urato não é balanceada pela excreção renal. Em 90% de todos os pacientes com gota, a causa desse desequilíbrio é a subexcreção renal. Os 10% restantes dos casos de gota são causados por superprodução de purina ou uma combinação da superprodução e subexcreção. As causas não genéticas de hiperuricemia incluem outras condições médicas, componentes da dieta e medicações. Estes fatores podem resultar na superprodução ou na diminuição do clearance renal do ácido úrico. De forma semelhante, as causas genéticas da hiperuricemia podem afetar tanto a produção como a eliminação de ácido úrico.
Imagem: A reserva de urato sistêmico e a probabilidade de gota são determinadas pelo equilíbrio dinâmico entre as purinas dietéticas, síntese endógena, reciclagem e distribuição pelos rins. ABCG2, membro 2 da subfamília G de cassete de ligação de ATP; ATP, adenosina trifosfato; URAT1, transportador 1 de urato; GLUT9, transportador de glicose; NPT, cotransportador de fosfato dependente de sódio. Fonte: Reumatologia, 2016.
