HE4 (Human Epididymis Protein 4): Interpretação Clínica e Indicações
O HE4 (Human Epididymis Protein 4) é uma glicoproteína da família das proteínas inibidoras de proteases (WAP — Whey Acidic Protein), originalmente identificada no epitélio do epidídimo e atualmente reconhecida como marcador tumoral sérico para carcinoma epitelial de ovário. Na prática clínica, o HE4 complementa o CA-125 na avaliação de massas anexiais, sendo particularmente útil por apresentar maior especificidade em condições benignas como endometriose e cistos funcionais, nas quais o CA-125 frequentemente se eleva de forma inespecífica. A combinação de HE4 e CA-125 no algoritmo ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm) estratifica o risco de malignidade ovariana em mulheres na pré e pós-menopausa, auxiliando na decisão entre acompanhamento conservador e encaminhamento para centro de referência oncológica. A dosagem é realizada por imunoensaio quimioluminescente, e sua interpretação deve considerar o status menopausal, a função renal e os achados de ultrassonografia pélvica.
Quando solicitar este exame?
- Avaliação de massa anexial indeterminada ao ultrassom pélvico, para estratificação de risco de malignidade ovariana. CID D27
- Cálculo do algoritmo ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm) em conjunto com CA-125, para triagem de risco em mulheres com massa pélvica. CID C56
- Monitoramento de resposta terapêutica durante quimioterapia para carcinoma epitelial de ovário. CID C56
- Detecção precoce de recidiva em pacientes com história de carcinoma de ovário tratado cirurgicamente. CID C56
- Diferenciação entre massa ovariana benigna e maligna em mulheres na pós-menopausa com CA-125 levemente elevado. CID N83.2
- Investigação de ascite de causa indeterminada com suspeita de carcinomatose peritoneal de origem ovariana. CID C56
- Complementação diagnóstica em pacientes com endometriose conhecida e massa anexial complexa, onde o CA-125 é pouco específico. CID N80
- Avaliação prognóstica em carcinoma seroso de alto grau de ovário, para estimar carga tumoral. CID C56
- Acompanhamento pós-operatório de citorredução para câncer de ovário, com dosagens seriadas a cada 3 meses. CID C56
- Triagem de malignidade em mulheres na pré-menopausa com massa pélvica e CA-125 normal, onde HE4 pode estar elevado isoladamente. CID D39.1
Como é feito o exame?
Variáveis pré-analíticas e interferentes
- Insuficiência renal — TFG < 60 mL/min eleva significativamente o HE4 sérico por redução da depuração renal, gerando falsos positivos; sempre correlacionar com creatinina sérica.
- Hemólise da amostra — interfere na leitura do imunoensaio quimioluminescente, podendo causar resultados imprecisos; recolher se hemólise moderada a intensa.
- Lipemia intensa — turbidez sérica interfere na dosagem óptica, resultando em valores falsamente elevados; requer nova coleta após jejum de 8–12 horas se necessário.
- Contaminação com EDTA — anticoagulante de tubos de tampa roxa quelata cálcio necessário para a reação do ensaio, invalidando o resultado; usar apenas tubo seco.
- Armazenamento inadequado — temperatura ambiente por mais de 4 horas degrada a proteína HE4, resultando em valores falsamente reduzidos; centrifugar e refrigerar em até 2 horas.
Valores de Referência
| Parâmetro | Homens | Mulheres | Crianças | Unidade |
|---|---|---|---|---|
| HE4 (pré-menopausa) | N/A | < 70 | N/A | pmol/L |
| HE4 (pós-menopausa) | N/A | < 140 | N/A | pmol/L |
Como interpretar o resultado?
| Achado | Interpretação | Próxima conduta |
|---|---|---|
| HE4 > 140 pmol/L em mulher pós-menopausa com massa anexial complexa | Altamente sugestivo de carcinoma epitelial de ovário, especialmente subtipo seroso de alto grau. | Solicitar CA-125 para cálculo do ROMA e encaminhar para centro de referência em oncologia ginecológica para avaliação cirúrgica. |
| HE4 70–140 pmol/L em mulher pré-menopausa com massa pélvica | Zona cinzenta; pode representar tumor borderline, endometriose avançada ou processo inflamatório pélvico. | Calcular ROMA com CA-125, solicitar ressonância magnética pélvica e repetir dosagem em 4–6 semanas. |
| ROMA alto risco (≥ 11,4% pré-menopausa ou ≥ 29,9% pós-menopausa) | Risco elevado de malignidade epitelial ovariana; sensibilidade > 90% para carcinoma seroso. | Encaminhar para oncologista ginecológico para estadiamento e planejamento cirúrgico com laparotomia ou videolaparoscopia. |
| HE4 elevado com CA-125 normal em mulher com massa anexial | Possível carcinoma de ovário em estágio inicial ou subtipo endometrioide; HE4 pode ser mais precoce que CA-125. | Prosseguir com ressonância magnética pélvica com contraste e considerar biópsia cirúrgica; repetir ambos marcadores em 4 semanas. |
| HE4 elevado em paciente com insuficiência renal crônica (TFG < 60 mL/min) | Provável falso positivo por redução da depuração renal; HE4 é eliminado por filtração glomerular. | Não valorizar elevação isolada; correlacionar com creatinina, CA-125 e achados de imagem antes de investigar neoplasia. |
| Queda progressiva de HE4 durante quimioterapia para câncer de ovário | Indica resposta terapêutica favorável; a cinética de declínio correlaciona com sobrevida livre de progressão. | Manter monitoramento seriado a cada ciclo; considerar normalização como marcador de resposta completa. |
| Elevação de HE4 em paciente em remissão de câncer de ovário | Sugere recidiva bioquímica, podendo anteceder achados de imagem em 3–6 meses. | Solicitar tomografia de tórax, abdome e pelve, dosagem de CA-125 e encaminhar para oncologista. |
| HE4 e CA-125 normais com massa anexial simples ao ultrassom | Baixo risco de malignidade; compatível com cisto funcional ou cisto simples benigno. | Acompanhamento expectante com ultrassonografia pélvica em 6–8 semanas para avaliar resolução. |
Diagnóstico Diferencial
| Alteração | Hipóteses diagnósticas | Exames complementares | Especialidade |
|---|---|---|---|
| HE4 elevado com CA-125 elevado e massa anexial complexa | Carcinoma epitelial de ovário (seroso de alto grau), carcinoma de tuba uterina, carcinomatose peritoneal | Algoritmo ROMA, tomografia de abdome e pelve com contraste, dosagem de CEA para excluir origem gastrointestinal | Oncologia / Ginecologia |
| HE4 elevado com CA-125 normal e massa pélvica | Carcinoma de ovário inicial, carcinoma de endométrio, massa anexial benigna com insuficiência renal concomitante | Creatinina sérica, ressonância magnética pélvica com contraste, biópsia endometrial se espessamento endometrial | Ginecologia / Nefrologia |
| HE4 normal com CA-125 elevado e massa anexial | Endometriose, cisto hemorrágico, tumor ovariano mucinoso, doença inflamatória pélvica | Ultrassonografia pélvica transvaginal, ressonância magnética pélvica, hemograma e PCR | Ginecologia |
| HE4 elevado isoladamente sem massa pélvica identificável | Insuficiência renal crônica, fibrose pulmonar, carcinoma de pulmão, carcinoma de endométrio oculto | Creatinina e TFG estimada, tomografia de tórax, ultrassonografia pélvica transvaginal, biópsia endometrial | Clínica Médica / Nefrologia |
Medicamentos e Interferentes
- Insuficiência renal crônica (TFG < 60 mL/min) — principal causa de falso positivo; HE4 é eliminado por filtração glomerular, e sua elevação pode mimetizar neoplasia.
- Tabagismo — pode elevar discretamente o HE4 por inflamação crônica do epitélio respiratório, sem significado oncológico.
- Fibrose pulmonar ou doença pulmonar intersticial — eleva HE4 por expressão em epitélio bronquiolar lesado, gerando confusão diagnóstica.
- Gestação — dados limitados; o HE4 geralmente permanece estável ou com leves variações durante a gestação, diferente do CA-125 que se eleva no primeiro trimestre.
- Quimioterapia recente — pode causar variações transitórias nos níveis de HE4 por nefrotoxicidade medicamentosa (ex: cisplatina) ou resposta tumoral.
Contextos Clínicos Especiais
Idoso
Em mulheres idosas na pós-menopausa, os valores de referência de HE4 são fisiologicamente mais elevados (< 140 pmol/L vs. < 70 pmol/L na pré-menopausa). A prevalência de insuficiência renal crônica nessa faixa etária aumenta a taxa de falsos positivos, exigindo sempre a dosagem concomitante de creatinina. O algoritmo ROMA utiliza fórmula específica para pós-menopausa, com ponto de corte de alto risco ≥ 29,9%, diferente do usado na pré-menopausa.
Gestante
Dados sobre HE4 na gestação são limitados. Diferentemente do CA-125, que se eleva fisiologicamente no primeiro trimestre, o HE4 tende a permanecer estável ou com variações discretas durante a gestação. Em gestantes com massa anexial detectada incidentalmente, o HE4 pode ser mais confiável que o CA-125 para estratificação de risco, mas a interpretação deve ser cautelosa e sempre correlacionada com ultrassonografia obstétrica e avaliação de ginecologista-oncologista.
Exames Relacionados
- Se HE4 elevado com suspeita de falso positivo por insuficiência renal Creatinina
Condições Clínicas Relacionadas (CID-10)
Perguntas Frequentes
Os valores de referência de HE4 variam conforme o status menopausal: em mulheres na pré-menopausa, o normal é < 70 pmol/L; na pós-menopausa, o normal é < 140 pmol/L. Esses valores podem variar entre laboratórios e plataformas de dosagem (Abbott, Roche, Fujirebio), sendo fundamental comparar com o valor de referência do laboratório que realizou o exame.
O algoritmo ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm) combina os valores séricos de HE4 e CA-125 com o status menopausal da paciente para calcular um índice de risco de malignidade ovariana. Utiliza fórmulas de regressão logística distintas para pré e pós-menopausa. ROMA ≥ 11,4% na pré-menopausa ou ≥ 29,9% na pós-menopausa classifica a paciente como alto risco, com sensibilidade > 90% para carcinoma epitelial de ovário, auxiliando na decisão de encaminhar para centro oncológico.
O HE4 apresenta maior especificidade que o CA-125 para neoplasia ovariana, pois não se eleva significativamente em condições benignas frequentes como endometriose, cistos funcionais, doença inflamatória pélvica e miomas uterinos, nas quais o CA-125 frequentemente gera falsos positivos. A combinação dos dois marcadores no algoritmo ROMA oferece a melhor acurácia diagnóstica para diferenciação entre massas anexiais benignas e malignas.
Sim. O HE4 pode estar elevado em condições não oncológicas, sendo a principal causa a insuficiência renal crônica (TFG < 60 mL/min), que reduz a depuração renal da proteína. Outras causas incluem fibrose pulmonar, doença pulmonar intersticial e, raramente, carcinomas de pulmão e endométrio. Sempre dosar creatinina sérica concomitantemente para excluir elevação por comprometimento renal.
Referências
- Moore RG, McMeekin DS, Brown AK, et al. A novel multiple marker bioassay utilizing HE4 and CA125 for the prediction of ovarian cancer in patients with a pelvic mass. Gynecol Oncol. 2009;112(1):40-46. 10.1016/j.ygyno.2008.08.031
- Ferraro S, Braga F, Lanzoni M, et al. Serum human epididymis protein 4 vs carbohydrate antigen 125 for ovarian cancer diagnosis: a systematic review. J Clin Pathol. 2013;66(4):273-281. 10.1136/jclinpath-2012-201031
- National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Ovarian Cancer Including Fallopian Tube Cancer and Primary Peritoneal Cancer. Version 1.2024.