Endocrinologia
Teste de Supressão com Dexametasona (Cortisol): Interpretação Clínica e Indicações
O teste de supressão com dexametasona (TSD) é o principal exame de rastreamento e investigação diagnóstica da síndrome de Cushing, avaliando a integridade do mecanismo de retroalimentação negativa do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA). A dexametasona, um glicocorticoide sintético potente, quando administrada em doses padronizadas, suprime a produção de ACTH pela hipófise e, consequentemente, a secreção de cortisol pelo córtex adrenal em indivíduos com eixo HHA intacto. Na síndrome de Cushing, essa supressão está ausente ou é insuficiente, evidenciando a autonomia de secreção de cortisol. Existem diferentes modalidades: TSD com 1mg (overnight — triagem), TSD com 2mg por 48 horas (baixa dose — confirmatório) e TSD com 8mg (alta dose — diferenciação etiológica). A escolha do protocolo depende do contexto clínico e da fase da investigação.
Quando solicitar este exame?
- Rastreamento de síndrome de Cushing em paciente com obesidade central, hipertensão e diabetes resistentes ao tratamento CID E24
- Investigação diagnóstica de síndrome de Cushing após cortisol salivar noturno ou cortisol livre urinário de 24h alterados CID E24
- Diagnóstico diferencial entre síndrome de Cushing hipofisária (doença de Cushing) e produção ectópica de ACTH CID E24
- Rastreamento de hipercortisolismo subclínico em incidentaloma adrenal CID D35
- Investigação de síndrome de Cushing ectópica (neoplasias produtoras de ACTH) CID E24
- Avaliação de osteoporose precoce com suspeita de hipercortisolismo endógeno CID M81
- Investigação de amenorreia hipotalâmica com suspeita de hipercortisolismo crônico CID E28
- Pseudo-Cushing: diferenciação de hipercortisolismo funcional (depressão, alcoolismo, obesidade) do Cushing verdadeiro CID E24
- Monitorização pós-cirúrgica de adenoma hipofisário ou adrenal (avaliação de remissão) CID E24
- Investigação de síndrome metabólica refratária com suspeita de hipercortisolismo subclínico CID E88
Como é feito o exame?
Variáveis pré-analíticas e interferentes
- Registrar todos os medicamentos em uso, especialmente indutores do CYP3A4 (rifampicina, fenitoína, carbamazepina, barbitúricos) que aceleram a metabolização da dexametasona e causam falso positivo
- Anticoncepcionais orais combinados elevam a globulina ligadora de cortisol (CBG) e aumentam o cortisol total, causando falso positivo — suspender por 6 semanas antes do exame se possível
- Pacientes com síndrome de má-absorção intestinal ou diarreia ativa podem absorver inadequadamente a dexametasona oral
- Anotar o horário exato de ingesta da dexametasona e de coleta do cortisol — pequenas variações de horário afetam a validade do resultado
- Não é necessário jejum para a coleta de cortisol sérico das 8h no TSD overnight
- Condições de estresse agudo (hospitalização, trauma, cirurgia, infecção grave) elevam cortisol de forma reativa e podem causar falha de supressão — adiar o exame até o paciente estar em estado basal
- Confirmar ao paciente a importância de ingerir a dexametasona no horário correto (23h ± 30 minutos) com água (sem alimentos gordurosos que podem retardar absorção)
Valores de Referência
| Parâmetro | Homens | Mulheres | Crianças | Unidade |
|---|---|---|---|---|
| TSD 1mg Overnight — Cortisol 8h (supressão normal) | < 1,8 µg/dL (< 50 nmol/L) | < 1,8 µg/dL (< 50 nmol/L) | < 1,8 µg/dL | µg/dL |
| TSD 1mg Overnight — Cortisol 8h (zona cinza) | 1,8 – 5,0 µg/dL | 1,8 – 5,0 µg/dL | 1,8 – 5,0 µg/dL | µg/dL |
| TSD 1mg Overnight — Cortisol 8h (não supressão — suspeito de Cushing) | ≥ 5,0 µg/dL | ≥ 5,0 µg/dL | ≥ 5,0 µg/dL | µg/dL |
| TSD Baixa Dose 2mg/48h — Cortisol (supressão normal) | < 1,8 µg/dL | < 1,8 µg/dL | < 1,8 µg/dL | µg/dL |
| TSD Alta Dose 8mg/48h — Supressão DDP (Doença de Cushing) | Redução > 50% do basal | Redução > 50% do basal | Redução > 50% do basal | % redução |
Como interpretar o resultado?
| Achado | Interpretação | Próxima conduta |
|---|---|---|
| Cortisol 8h < 1,8 µg/dL após 1mg de dexametasona às 23h | Supressão adequada do eixo HHA — síndrome de Cushing improvável (valor preditivo negativo > 99%) | Sem necessidade de investigação adicional para Cushing; avaliar outras causas das manifestações clínicas |
| Cortisol 8h entre 1,8 e 5,0 µg/dL após 1mg dexametasona (zona cinza) | Resultado indeterminado; pode representar Cushing inicial, pseudo-Cushing, obesidade ou interferente (ACO, indutores CYP3A4) | Excluir interferentes; repetir TSD após suspensão de ACO por 6 semanas; solicitar cortisol livre urinário 24h (×2) e cortisol salivar noturno; considerar TSD baixa dose 2mg/48h |
| Cortisol 8h ≥ 5,0 µg/dL após 1mg dexametasona (não supressão) | Resultado positivo para hipercortisolismo — investigar síndrome de Cushing com exames confirmatórios e dosagem de ACTH | Confirmar com cortisol livre urinário de 24h (×2) e/ou cortisol salivar noturno; dosar ACTH basal para distinção ACTH-dependente vs. independente; encaminhar à endocrinologia |
| ACTH suprimido (< 5-10 pg/mL) + cortisol não suprimido no TSD | Hipercortisolismo de origem adrenal — produção autônoma de cortisol sem dependência de ACTH | TC de abdome com corte adrenal; se adenoma unilateral: adrenalectomia laparoscópica; se bilateral: investigar hiperplasia adrenal nodular bilateral |
| ACTH elevado (> 15-20 pg/mL) + cortisol não suprimido no TSD baixa dose | Síndrome de Cushing ACTH-dependente — diferenciar doença de Cushing (hipofisária) de síndrome ectópica | Realizar TSD alta dose 8mg/48h e RNM da hipófise; se supressão > 50% no TSD alto dose e microadenoma hipofisário: doença de Cushing; se não suprime: suspeitar de Cushing ectópico — buscar tumor produtor de ACTH (carcinoide brônquico, CPCP, etc.) |
| TSD alto dose 8mg: supressão de cortisol > 50% do basal | Compatível com doença de Cushing (adenoma hipofisário corticotrófico ACTH-secretor) — sensível à supressão por dose alta de dexametasona | Confirmar com RNM hipofisária de alta resolução; cateterismo de seios petrosos inferiores se RNM negativa; tratamento cirúrgico pela via transesfenoidal |
| TSD alto dose: ausência de supressão (< 50%) + ACTH muito elevado | Sugestivo de síndrome de Cushing ectópica (neoplasia produtora de ACTH) — adrenal não responde à supressão por dexametasona | TC de tórax, abdome e pelve para rastrear tumor produtor de ACTH (carcinoide brônquico, timoma, feocromocitoma, carcinoma de pequenas células); octreoscan/PET-CT se TC negativa |
| TSD 1mg positivo em paciente com incidentaloma adrenal | Hipercortisolismo autônomo subclínico (HAS) — cortisol elevado sem sinais clínicos clássicos de Cushing; aumenta risco CV, DM e osteoporose | Complementar com ACTH basal, cortisol livre urinário e cortisol salivar noturno; avaliar osteoporose (DXA), risco cardiovascular e metabólico; discutir adrenalectomia em casos selecionados |
Diagnóstico Diferencial
| Alteração | Hipóteses diagnósticas | Exames complementares | Especialidade |
|---|---|---|---|
| TSD 1mg positivo + ACTH suprimido | Adenoma adrenal secretor de cortisol, carcinoma adrenal, hiperplasia adrenal bilateral macronodular | TC de adrenais, DHEA-S (reduzido no adenoma), cortisol livre urinário, scintigrafia adrenal com iodocolesterol | Endocrinologia / Cirurgia Endócrina |
| TSD 1mg positivo + ACTH elevado | Doença de Cushing hipofisária, síndrome de ACTH ectópico | RNM hipófise, TSD alto dose 8mg, cateterismo seios petrosos inferiores (CTP), TC de tórax | Endocrinologia / Neurocirurgia |
| TSD positivo + depressão grave | Pseudo-Cushing por depressão maior; Cushing real com depressão associada | Cortisol salivar noturno seriado, CRH test, teste CRH-dexametasona (diferenciação Cushing vs. pseudo-Cushing) | Endocrinologia / Psiquiatria |
| TSD positivo em paciente com incidentaloma adrenal | Hipercortisolismo autônomo subclínico (HAS); adenoma cortisol-secretor não funcionante | ACTH, cortisol livre urinário 24h, cortisol salivar noturno, DXA para osteoporose | Endocrinologia |
| TSD positivo + hipertensão + hipocalemia + ACTH muito elevado | Síndrome de Cushing ectópico grave (CPCP, carcinoide brônquico) — hipercortisolismo severo sem fenótipo clássico | TC de tórax, octreoscan, Ga-DOTATATE PET-CT, cortisol urinário > 4× o limite superior | Endocrinologia / Oncologia |
| TSD positivo em paciente em uso de ACO | Falso positivo por aumento de CBG; Cushing real coexistente | Suspender ACO por 6 semanas; repetir TSD; alternativamente dosar cortisol salivar noturno (independe de CBG) | Endocrinologia / Ginecologia |
Medicamentos e Interferentes
- Indutores do CYP3A4 (rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, efavirenz) aceleram a metabolização da dexametasona, reduzindo seus níveis plasmáticos e causando falso positivo
- Anticoncepcionais orais combinados elevam a globulina ligadora de cortisol (CBG) e o cortisol total, causando falso positivo no TSD
- Alcoolismo crônico causa hipercortisolemia funcional com falha de supressão
- Depressão maior grave, transtorno de pânico e TEPT ativam o eixo HHA de forma independente
- Obesidade grave (IMC > 40 kg/m²) pode causar hipercortisolemia leve funcional
- Gravidez eleva cortisol e CBG — TSD geralmente não é realizado durante a gravidez para diagnóstico de Cushing
- Stress agudo: hospitalização, cirurgia recente, infecção grave elevam ACTH e cortisol, invalidando o teste
- Síndrome da resistência aos glicocorticoides (mutação do receptor): cortisol elevado sem manifestações clínicas de Cushing
- Hipotireoidismo grave pode reduzir a metabolização de cortisol e elevar seu nível sérico
Contextos Clínicos Especiais
Pacientes com incidentaloma adrenal
O TSD overnight com 1mg é o exame de rastreamento preferencial para hipercortisolismo autônomo subclínico (HAS) em pacientes com incidentaloma adrenal (nódulos adrenais descobertos incidentalmente). Cortisol pós-dexametasona > 1,8 µg/dL em incidentaloma = HAS possível; > 5,0 µg/dL = HAS confirmado. O HAS aumenta risco cardiovascular, DM e osteoporose mesmo sem sinais clínicos de Cushing. A decisão de adrenalectomia baseia-se no grau de hipercortisolismo, idade e comorbidades do paciente.
Investigação de Cushing em crianças
A síndrome de Cushing em crianças apresenta fenótipo diferente do adulto: a desaceleração do crescimento com aumento de peso é o sinal mais característico — diferente da obesidade comum, onde a criança é alta para a idade. O TSD em crianças usa as mesmas doses do adulto para os protocolos standard, ou dose ajustada por peso (15-30 µg/kg para o TSD overnight). A causa mais comum em crianças abaixo de 8 anos é adenoma ou carcinoma adrenal; acima de 8 anos, doença de Cushing hipofisária.
Gestantes com suspeita de Cushing
A síndrome de Cushing na gestação é extremamente rara e de difícil diagnóstico. A gravidez normal eleva cortisol, ACTH e CBG, tornando o TSD pouco confiável. O cortisol salivar noturno (elevado em duas ocasiões) é o exame mais confiável nesse contexto, por refletir cortisol livre independentemente da CBG. O cortisol livre urinário de 24h pode ser utilizado, mas os limites superiores de referência devem ser ajustados para a gestação (até 3× o limite normal do 3º trimestre). Causa mais frequente na gestante: adenoma adrenal.
Pacientes pós-cirurgia de Cushing (remissão)
Após cirurgia transesfenoidal para doença de Cushing ou adrenalectomia, o TSD overnight é usado para confirmar remissão. Cortisol matinal 1,8 µg/dL em paciente previamente operado sugere recidiva — repetir cortisol livre urinário e salivar antes de concluir recidiva.
Exames Relacionados
Complementares Solicitar em conjunto
Cortisol Sérico Dosagem basal de cortisol para interpretação integrada do TSD ACTH Determinação da dependência de ACTH após confirmação de hipercortisolismo DHEA-S Marcador adrenal; reduzido no adenoma adrenal cortisol-secretor, elevado no carcinoma Glicemia de Jejum Avaliação de DM como comorbidade do hipercortisolismo IGF-1 Dosado junto ao TOTG na investigação de acromegalia quando concomitante
Sequenciais Próximo passo diagnóstico
Condicionais Solicitar se...
- TSD positivo + ACTH elevado ACTH
- TSD positivo em incidentaloma adrenal DHEA-S
- TSD positivo + diabetes resistente ao tratamento Hemoglobina Glicada
- TSD positivo + osteoporose precoce PTH
Condições Clínicas Relacionadas (CID-10)
Perguntas Frequentes
O teste de supressão com dexametasona avalia se a dexametasona (um glicocorticoide sintético) é capaz de suprimir a produção de cortisol. Em pessoas normais, a dexametasona inibe o ACTH hipofisário através de feedback negativo, reduzindo o cortisol sérico para menos de 1,8 µg/dL. Na síndrome de Cushing, esse mecanismo de feedback está comprometido — o cortisol permanece elevado mesmo após a dexametasona. O teste mais usado é o 'overnight' com 1mg: dexametasona às 23h e cortisol às 8h do dia seguinte.
Existem três modalidades principais: (1) TSD overnight 1mg: triagem ambulatorial, alta sensibilidade; (2) TSD baixa dose 2mg/48h (Liddle 1): confirmatório de hipercortisolismo autônomo, alta especificidade; (3) TSD alta dose 8mg/48h (Liddle 2): diferenciação entre doença de Cushing hipofisária (suprime > 50%) e Cushing ectópico ou adrenal (não suprime). Há ainda o TSD combinado CRH-dexametasona, usado para diferenciar pseudo-Cushing do Cushing verdadeiro.
Não de forma isolada. O TSD overnight com 1mg tem alta sensibilidade (99%), mas especificidade de apenas 80%, gerando muitos falsos positivos. Um resultado positivo indica necessidade de confirmação com outros exames: cortisol livre urinário de 24 horas (duas coletas) e/ou cortisol salivar noturno (duas coletas). O diagnóstico de Cushing requer pelo menos dois exames de primeira linha positivos, após exclusão de interferentes (anticoncepcionais, indutores enzimáticos, depressão, alcoolismo).
Os anticoncepcionais orais combinados contendo estrogênio elevam a produção hepática de globulina ligadora de cortisol (CBG). Como o cortisol sérico total inclui tanto o cortisol livre quanto o ligado à CBG, o nível total fica artificialmente elevado — mas o cortisol biologicamente ativo (livre) permanece normal. Isso resulta em cortisol pós-dexametasona acima de 1,8 µg/dL, simulando não supressão. A solução é suspender o ACO por 6 semanas antes do exame ou utilizar o cortisol salivar noturno, que reflete especificamente o cortisol livre.
O TSD de alta dose (8mg/48h — Liddle 2) baseia-se no princípio de que adenomas hipofisários corti-cotróficos ainda respondem (parcialmente) à supressão por doses altas de dexametasona, enquanto tumores produtores de ACTH ectópico (ex.: carcinoide brônquico) e adenomas adrenais são completamente resistentes. Supressão de cortisol > 50% do basal no TSD alto dose sugere fortemente doença de Cushing hipofisária. Ausência de supressão sugere origem ectópica ou adrenal. Este teste é usado em conjunto com cateterismo dos seios petrosos inferiores (padrão-ouro para lateralização hipofisária).
O hipercortisolismo autônomo subclínico (HAS), anteriormente chamado de 'incidentaloma adrenal funcionante silencioso', é caracterizado por produção levemente aumentada e autônoma de cortisol por nódulo adrenal, sem os sinais físicos clássicos da síndrome de Cushing. O TSD overnight com 1mg é o exame de escolha para rastreamento: cortisol > 1,8 µg/dL em paciente com incidentaloma é sugestivo de HAS. O HAS aumenta o risco de DM tipo 2, hipertensão, osteoporose e eventos cardiovasculares, mesmo sem fenótipo cushingóide.
Sim. Os medicamentos que interferem mais significativamente são: (1) Indutores do CYP3A4 — rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, efavirenz — que aceleram o metabolismo da dexametasona, causando falso positivo. Devem ser suspensos se possível, ou o resultado deve ser interpretado com cautela; (2) Anticoncepcionais orais combinados — causam falso positivo por elevação de CBG; suspendir por 6 semanas antes do exame; (3) Glicocorticoides exógenos (inclusive tópicos potentes) suprimem o eixo HHA. Sempre comunicar todos os medicamentos ao médico antes do exame.
Após um TSD overnight com 1mg positivo (cortisol ≥ 1,8 µg/dL), o próximo passo é: (1) Excluir interferentes (ACO, indutores CYP3A4, condições agudas, pseudo-Cushing); (2) Confirmar hipercortisolismo com cortisol livre urinário de 24h (duas amostras) e/ou cortisol salivar noturno (duas amostras); (3) Se dois exames confirmatórios positivos, dosar ACTH basal para diferenciar Cushing ACTH-dependente (hipofisário ou ectópico) de ACTH-independente (adrenal); (4) Encaminhar ao endocrinologista para investigação etiológica completa com RNM hipofisária ou TC adrenal conforme o ACTH.
Referências
- Nieman LK, Biller BM, Findling JW, et al. The Diagnosis of Cushing's Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(5):1526-1540. 10.1210/jc.2008-0125
- Fassnacht M, Arlt W, Bancos I, et al. Management of adrenal incidentalomas: European Society of Endocrinology Clinical Practice Guideline. Eur J Endocrinol. 2016;175(2):G1-G34. 10.1530/EJE-16-0467
- Lacroix A, Feelders RA, Stratakis CA, Nieman LK. Cushing's syndrome. Lancet. 2015;386(9996):913-927. 10.1016/S0140-6736(14)61375-1
- Elias PC, Martinez EZ, Barone BF, et al. Late-night salivary cortisol has a better performance than urinary free cortisol in the diagnosis of Cushing's syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(6):2045-2051. 10.1210/jc.2013-4262
- Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia. Diagnóstico e Tratamento da Síndrome de Cushing. Arq Bras Endocrinol Metab. 2007;51(8):1289-1306. 10.1590/S0004-27302007000800016