Introdução
Quase toda conduta médica deve ser baseada nos ensaios clínicos, e nós, médicos, estamos mais acostumados no nosso dia a dia a ler e interpretar apenas os de superioridade. Por isso, os trials de não inferioridade, na maioria das vezes, são esquecidos e, frequentemente, colocados em segundo plano quando se trata de nível de evidência científica. Isso não passa de um grande equívoco haja vista que em muitas situações eles são imprescindíveis.
Aplicabilidade
Esse tipo de estudo é bastante utilizado quando a aplicação do placebo é inviável e o controle é ativo.(1) Ele tem o objetivo de concluir que uma nova intervenção, por exemplo, um tratamento ou um procedimento, não é menos eficaz que outro já estabelecido a ponto de invalidar a sua utilização. Assim, não é necessário que a nova intervenção tenha uma eficácia maior pois ela pode ser preferida devido a outros aspectos além da eficácia. Por exemplo, a psicoterapia convencional em comparação com a psicoterapia realizada através do teleatendimento; Varfarina em comparação com os novos anticoagulantes os quais não necessitam o controle do tempo de protrombina (TP), dentre outras situações.
Entendendo a Metodologia
Hipóteses
Sabemos que os ensaios clínicos são feitos com o objetivo de se rejeitar a hipótese nula.
No estudo de superioridade, a hipótese nula (H0) afirma que a intervenção estudada não é superior ao controle e a hipótese alternativa (Ha) afirma que a intervenção é melhor que o controle.
Já no estudo de não inferioridade, a hipótese nula (H0) testada afirma que a intervenção estudada é muito inferior ao controle, abaixo do limite preestabelecido. Por conseguinte, a hipótese alternativa (Ha) afirma que a intervenção estudada não é inferior ao controle, abaixo do limite preestabelecido. Ou seja, quando a H0 é rejeitada no ensaio de não inferioridade, podemos inferir que a diferença entre controle e intervenção não é muito significativa tendo em vista que não ultrapassa o limite de inferioridade aceitável.
Margem de Não Inferioridade M
“Não-inferioridade significa que a eventual inferioridade não invalida o tratamento.”(2)
O valor de M serve para estabelecer, a priori, até quanto a eficácia da intervenção pode ser diferente da eficácia do controle sem que isso represente uma disparidade importante. Ou seja, “M quantifica a máxima perda de eficácia clinicamente aceitável para que o tratamento em estudo possa ser declarado não-inferior ao controle.”(1)
É importante ficar atento, no entanto, que ao interpretar o valor pré-estabelecido de M existem implicações quanto ao seu tamanho. Um M muito grande pode fazer com que tratamentos inferiores sejam tidos como não inferiores. Por outro lado, um M muito pequeno exigirá um tamanho amostral enorme para o estudo.
Controle
O controle no ensaio clínico de superioridade costuma ser o placebo. Assim, o objetivo do trabalho é provar que a intervenção (p. ex. conduta, tratamento, procedimento) é superior a esse controle.
Já no trial de não inferioridade, o controle costuma ser uma intervenção (p. ex. conduta, tratamento, procedimento) tradicionalmente utilizada que, via de regra, já tem eficácia comprovada. Assim, o objetivo é provar que a nova intervenção estudada não é inferior a intervenção tradicional, além do limite pré-estabelecido.
Intervalo de Confiança e Valor de P
“O método de escolha para a análise dos estudos de não-inferioridade consiste na construção de intervalos de confiança, usualmente de 95% (IC95%).“(1)
Para termos uma intervenção não inferior, o limite do intervalo de confiança (IC) da diferença entre a intervenção e o controle que mais se aproxime da inferioridade não deve ultrapassar a Margem de Não Inferioridade (M) preestabelecida. Observe a figura 1 retirada do estudo “Non-inferiority clinical trials: concepts and issues” de 2010.
Dessa forma, se P<0.05, podemos inferir que a hipótese nula (H0) de que a intervenção é muito inferior ao placebo deve ser rejeitada. Assim, ficamos com a hipótese alternativa de que a intervenção pode ser considerada não inferior ao controle. (3)
População da Análise
Existem dois principais tipos de análise aplicadas aos ensaios clínicos: a Análise por Intenção de Tratar ou Intention-to-Treat (ITT) e a Análise Per-Protocol (PP).
A primeira analisa toda a população que foi randomizada, independente das perdas de seguimento (follow up). Ela é a mais indicada em ensaios de superioridade por diversos motivos como, por exemplo, diminuir o risco do viés de atrito. Porém isso tem um preço: acaba reduzindo a diferença entre os grupos randomizados. E, por este aspecto, a ITT não é a análise mais adequada para o ensaio de não inferioridade por enviesar o nosso julgamento. No entanto, ela deve ser feita e interpretada paralelo a análise PP, mais indicada nesse caso. Nela, a população analisada é apenas a que completou a intervenção e não violou o protocolo.
Observações Importantes
“A ausência de evidência não é uma evidencia de ausência”(4)(5)
Fiz um ensaio clínico de superioridade em que a diferença entre controle e intervenção foi irrelevante (P>0.05). Posso concluir que a intervenção se mostrou não inferior ao controle? Obviamente, não. O estudo de não inferioridade requer uma metodologia completamente diferente do que o de superioridade, principalmente no que diz respeito a seu planejamento e análise estatística. Concluir não inferioridade em um estudo de superioridade negativo é falta de integridade científica.
Quando rejeitamos a H0 (intervenção estudada é muito inferior ao controle, abaixo do limite preestabelecido) e fico com a alternativa Ha (intervenção estudada não é inferior ao controle, abaixo do limite preestabelecido) estamos afirmando algo que pode ser falso. Ou seja, se fazemos isso estamos sujeitos ao erro do tipo I ou alfa (declarar falsamente a não inferioridade). Apesar disso, o contrário é permitido. De certa forma, é permitido fazer uma análise de superioridade (análise secundária) a partir de um estudo de não inferioridade positivo (análise primária), mas isso é assunto para outra hora.
O texto é de total responsabilidade do autor e não representa a visão da sanar sobre o assunto.
Observação: material produzido durante vigência do Programa de colunistas Sanar junto com estudantes de medicina e ligas acadêmicas de todo Brasil. A iniciativa foi descontinuada em junho de 2022, mas a Sanar decidiu preservar todo o histórico e trabalho realizado por reconhecer o esforço empenhado pelos participantes e o valor do conteúdo produzido. Eventualmente, esses materiais podem passar por atualização.
Novidade: temos colunas sendo produzidas por Experts da Sanar, médicos conceituados em suas áreas de atuação e coordenadores da Sanar Pós.
Referências
1. Barfar E, Sharifi V, Amini H, Mottaghipour Y, Yunesian M, Tehranidoost M, et al. Non-inferiority clinical trials: concepts and issues. J Ment Health Policy Econ. 2010;9(3):145–51.
2. Correia LC. A Desfocada Controvérsia do EXCEL Trial. Blog Med Baseada em Evidências [Internet]. 2020; Available from: http://medicinabaseadaemevidencias.blogspot.com/
3. Correia LC. O que são Ensaios Clínicos de Não Inferioridade? Blog Med Baseada em Evidências [Internet]. 2011; Available from: https://medicinabaseadaemevidencias.blogspot.com/
4. Altman DG, Bland JM. Statistics notes: Absence of evidence is not evidence of absence. Vol. 311, Bmj. 1995. p. 485.
5. Alderson P. Absence of evidence is not evidence of absence: We need to report uncertain results and do it clearly. Bmj [Internet]. 2004;328(February):476–7. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7647644
