Área: Neurogenética
Autores:
Allan Cristhyan Alves Carvalho
Revisor: Pedro
Fellipe de Azevedo Rangel
Orientador: Vicente
de Paulo Teixeira Pinto
Liga:
Sociedade Acadêmica de Genética Médica de Sobral
Apresentação do caso clínico
Paciente FAS,
sexo feminino, 41 anos, parda, dona de casa, natural e procedente de Senador
Sá, Ceará. Filhos a levaram à assistência médica devido ao aparecimento de
movimentos involuntários coreicos há cerca de um ano, os quais iniciaram nos membros
superiores, evoluindo de forma progressiva para membros inferiores e
posteriormente para cabeça, a impedindo de realizar atividades laborais as
quais fazia. Associado a isso, acompanhante refere também a presença de
disartria, distonia, bradicinesia, disfagia, movimentos disrítmicos e
repetitivos de dedos e língua. Segundo os filhos, que convivem com a paciente,
esta apresentou também, durante os últimos 3 anos, sintomas psiquiátricos, como
mudança de humor, heteroagressividade, ciúmes excessivos com o marido (chegando
a agredi-lo) e apatia. Antes do aparecimento da sintomatologia motora, paciente
tabagista, consumindo um maço de cigarro por dia durante 18 anos. No histórico
familiar, o acompanhante da paciente refere que o pai e a mãe da mesma faleceram
respectivamente aos 49 e 52 anos com sintomatologia semelhante. Além disso, os
pais da paciente eram primos e ambos faleceram com diagnóstico de Doença de
Huntington, assim como o avô materno da paciente.
Ao exame físico do paciente: Regular estado geral, AAA, hidratado, sem
edema, orientado no espaço e tempo e com um pequeno déficit quanto à higiene
própria. FC: 80 bpm, FR: 16 ipm, PA: 120×80 mmHg. Nota-se a presença de
movimentos tipicamente coreicos nos membros. Aparelho respiratório com murmúrio
vesicular presente, sem ruídos adventícios. Aparelho cardiovascular normal, com
Ritmo em e tempos, bulhas normofonéticas e sem sopros. Abdome hígido, sem
achados relevantes á palpação e com ruídos hidroaéreos normofonéticos. Mini
Exame do Estado Mental: 24/30 e Glasgow 13/15.
Foram solicitados exames de rotina, os
quais estavam dentro da normalidade, e um teste genético de Expansão em HTT
para Doença de Huntington, o qual mostrou resultado positivo para Doença de
Huntington. Foi feito também um heredograma da família do paciente, obtendo-se
a seguinte estrutura:
Questões para orientar a discussão
1. Como é a genética da Doença de Huntington?
2. Qual fisiopatologia da Doença de Huntington?
3. Quais as principais manifestações clínicas da doença?
4. Quais as chances de os outros familiares da paciente adquirirem a
doença, sabendo que o avô da paciente era homozigoto dominante e sua avó era
homozigota recessiva, seus pais são ambos heterozigotos e seu esposo é
homozigoto recessivo?
5. Tem tratamento?
Respostas
1. A Doença
de Huntington (DH) é uma doença neurodegenerativa hereditária, autossômica
dominante, classicamente descrita na literatura como Coreia de Huntington
(‘khoreia’ é a palavra grega para dança). Uma das principais características
genéticas que envolvem a DH se centra na expansão trinucleotídida da trinca CAG
(citosina-adenina-guanina), que se localiza perto do terminal 5’ do éxon 1
(região codificante) do gene HD (referente a Huntington´s disease), o
qual codifica a proteína Huntingtina. A quantidade normal da trinca CAG varia
em torno de 20 (vinte) repetições, enquanto em uma pessoa com mutação esta
repetição é geralmente acima de 36 (trinta e seis). A quantidade de repetições
se relaciona de forma diretamente proporcional à severidade da doença, em que
uma pessoa com um maior número de repetições da trinca apresenta uma
sintomatologia mais exuberante do que uma pessoa com menos repetições. O número
destas repetições pode refletir também a idade do aparecimento da sintomatologia
no indivíduo afetado, como observado na tabela abaixo.
O alelo normal transmite-se de geração em geração
segundo as regras de hereditariedade Mendeliana. Já o alelo mutante é instável
durante a meiose, alterando o seu comprimento na maioria das transmissões
intergeracionais, com um aumento de 1 a 4 unidades ou decréscimo de 1 a 2
unidades do tripleto CAG. Em casos raros, podem ocorrer expansões maiores
associadas à transmissão paterna, o que reflete uma maior taxa de mutação
durante a espermatogênese. O fato de tal doença apresentar caráter autossômico
dominante faz com que a presença de um único gene do par alterado é suficiente
para aparecer a doença. Assim, O risco de um filho ou filha ser afetado se um
dos pais carrega um gene dominante é de 50% a cada gestação.
2. A
mutação anteriormente descrita, culmina em uma expansão de resíduos
glutamínicos localizados no terminal amínico da Proteína Huntingtina. Esta
proteína mutante é expressa em todo o organismo, porém a morte celular surge em
áreas específicas do Sistema Nervoso, particularmente nos núcleos da base e no
córtex cerebral. Os sintomas iniciam-se cerca de 30 a 40 anos de vida em uma
pessoa afetada. Do
ponto de vista neuroquímico, observa-se uma redução acentuada do neurotransmissor
GABA, principal neurotransmissor inibitório do Sistema Nervoso Central, bem
como de sua enzima sintética – descarboxilase do ácido glutâmico – em todos os
núcleos de base, mais pronunciadamente no núcleo caudado e putâmen. Os
terminais axônicos dos neurônios GABA causam, normalmente, inibição do globo
pálido e na substância negra. Acredita-se que está perda de inibição
possibilite surtos espontâneos de atividade nesses dois núcleos, o que causam
os movimentos distorcidos. Observe abaixo um corte coronal de um cérebro normal
comparado a um portador de Doença de Huntington. Visualize o tamanho geral do
cérebro e do núcleo caudado no cérebro saudável e compare-os com a imagem B, um
cérebro de uma pessoa com DH. A atrofia do núcleo acaba causando dilatação dos
ventrículos laterais.
A
demência na DH provavelmente não resulta da perda de neurônios GABA, mas da
perda dos neurônios secretores da acetilcolina, talvez especialmente
localizados nas áreas de pensamentos do córtex cerebral (lobo frontal). Durante
a progressão da doença, alteração intracelular ocasionada pela Huntingtina
mutante conduz à degeneração de neurovias importantes e também à degeneração no
corpo estriado e no córtex cerebral. Embora não resultem necessariamente de um
efeito direto da proteína mutante, os mecanismos de excitotoxicidade,
toxicidade dopaminérgica, desregulação metabólica, disfunção mitocondrial,
estresse oxidativo, apoptose e autofagia têm sido implicados na patologia da
DH. A maioria destes mecanismos evoluem gradualmente, se tornando mais
pronunciados em estágios mais tardios da doença. Tais mecanismos podem ocorrer
paralelamente, promovendo-se mutuamente e findando em morte neuronal.
3. Clinicamente, a
Doença de Huntington manifesta-se sobre a ótica de três grandes distúrbios:
motores, cognitivos e psiquiátricos. A média de idade do aparecimento dos
primeiros em uma pessoa afetada gira em torno de 35 a 40 anos de idade, embora
possa haver casos de DH juvenil, mas bem mais raros. A patologia apresenta, em
geral, apresentação insidiosa de inabilidade e de movimentos adventícios,
inquietos, descoordenados e repetitivos. Alguns sinais clínicos podem
apresentar-se no quadro inicial do distúrbio, a saber nistagmo, disartria,
disfagia, movimentos descoordenados de língua e dedos.
A
principal característica do distúrbio motor na Doença de Huntington se centra
na presença de movimentos involuntários, descoordenados e aleatórios,
classicamente coreicos. Tal coreia apresenta-se em mais de 90% dos afetados. As
manifestações coreiformes faciais não são raras, podendo ser observada sobre a
forma de contrações da bochecha, ataxia ocular, franzimento das sobrancelhas e
movimentos labiais anormais. Não raramente, há envolvimento concomitante do
pescoço, com movimentos anteriores e posteriores, bem como rotação da cabeça.
Nos membros, as pernas podem ser cruzadas e descruzadas de forma alternadas;
normalmente os dedos sofrem movimentos de flexão e extensão. De forma geral, a
coreia inicia-se distalmente, entretanto com a evolução do distúrbio, torna-se
generalizada e pode comprometer e interromper os movimentos voluntários. Nos
estágios tardios da doença, outros distúrbios de movimento tornam-se mais
ricamente exuberantes, principalmente distonia, bradicinesia e rigidez.
Quanto
ao envolvimento cognitivo, tal afecção cursa, em geral, com distúrbios de
memória, das funções cognitivas e lentificação do pensamento. Assim, é
necessário um acompanhamento contínuo e atento do paciente afetado, uma vez que
tal sintomatologia afeta drasticamente o dia a dia do indivíduo, bem como das
pessoas que o cercam. Por fim, tais pacientes podem cursar com afecções
psiquiátricas. É comum observar distúrbios como ansiedade, labilidade
emocional, heteroagressividade e depressão. Deve-se atentar bastante
para este
último, uma vez que os pacientes com DH tem alta prevalência de suicídio quando
comparado com a população sem DH.
4. Tendo em vista o
heredograma e as informações acima descritas, pode-se estimar a probabilidade
de a família da paciente vir a desenvolver a doença. É importante relembrar as
informações: o avô materno da paciente era homozigoto dominante e sua avó
materna era homozigota recessiva, seus pais são ambos heterozigotos e seu
esposo é homozigoto recessivo. Calcularemos conforme a herança mendeliana
básica.
Primeiramente,
observaremos os avós maternos da paciente:
• O avô é homozigoto e afetado,
representando-o como: AA
• A avó é homozigota não afetada,
representando-a como: aa
Ao
se fazer o cruzamento, obtém-se os possíveis resultados:
- Aa
- Aa
- Aa
- Aa
Assim,
podemos observar que 100% dos descendentes destes indivíduos são portadores da
DH e heterozigotos, que é o caso da mãe da paciente.
Agora,
analisaremos os pais da paciente. Importante relembrar que são primos.
• Seu pai é heterozigoto, sendo representado
por: Aa
•
Sua mãe é heterozigota, sendo representado também por: Aa
Ao
se fazer o cruzamento, obtém-se os possíveis resultados:
1. AA
2. Aa
3. Aa
4.
aa
Assim,
podemos observar que há a probabilidade de 75% de um descendente do casal
desenvolver a Doença de Huntington e 25% deste ser saudável.
Por
fim, analisaremos a paciente e seu cônjuge.
• A paciente é heterozigota, sendo
representada por: Aa
•
Seu marido é homozigoto recessivo, sendo representado por: aa
Ao
se realizar o cruzamento, obtém-se os possíveis resultados:
1. Aa
2. Aa
3. aa
4.
aa
Assim,
podemos observar que, neste caso, há a probabilidade de 50% de um descendente
do casal desenvolver a doença e 50% de ser saudável.
Tendo todas
estas informações como base, é importante instruir o casal e realizar o
aconselhamento genético adequado, elucidando as probabilidades de seus filhos
terem a doença bem como associar na conversa os próprios filhos e elucidá-los
adequadamente acerca da hereditariedade da doença.
5.
Infelizmente, ainda não há um
tratamento farmacológico que reverta a neurodegeneração natural da doença. Há
algumas questões importantes a serem levadas em conta em relação à terapia
centrada somente na coreia. Primeiramente, tal problema pode não ser o mais
importante para o paciente e seus familiares; depressão, irritabilidade,
agressividade ou apatia podem ser problemas mais complexos. Dessa forma, quase
sempre os pacientes com um grau moderado a grave fazem utilização de medicamente
antipsicóticos e ansiolíticos. Em segundo lugar, uma vez que o distúrbio de
movimento é uma mescla de coreia, bradicinesia e distonia, tratar somente a
coreia pode agravar a bradicinesia, a distonia e a apatia. Os movimentos
coreiformes podem ser o foco do tratamento farmacológico se sua amplitude for
grande ou se causar angústia no paciente; caso contrário, o foco do tratamento
farmacológico deve ser a sintomatologia psiquiátrica. Os clínicos gerais e as
clínicas hospitalares têm um papel no apoio geral das famílias durante um
período prolongado, além de apoio psicológico e do aconselhamento genético
envolvendo toda a família do paciente. Para controlar os movimentos coreicos,
são utilizados fármacos como haloperidol e indutores de sonolência que promovem
maior repouso e alívio dos sintomas. Mais recentemente, surgiu para a promessa
de redução da coreia um medicamento chamado Tetrabenazina. Entretanto, ao se
utilizar este fármaco nos pacientes com DH, observou-se uma piora acentuada dos
sintomas psiquiátricos na maioria dos pacientes, vários apresentando inclusive
suicídio. Em contrapartida, desenvolveu-se mais recentemente um medicamento
semelhante, a Deutetrabenazina (chamado comercialmente de Austedo), o qual
promete diminuir os movimentos coreicos e não afetar o aspecto psiquiátrico do
paciente. Este ainda carece de comprovação e estudos, mas os resultados obtidos
por ora são animadores. Além disso, cabe salientar que para um paciente afetado
é fulcral a atenção multiprofissional, necessitando de acompanhamento
psicológico, fisioterapêutico, fonoaudiólogo e médico. O acompanhamento é
extremamente importante, visto que tendem a diminuir a progressão da severidade
dos movimentos coreicos, da rigidez, da bradicinesia, da disartria e da
disfagia, possibilitando maior tempo de independência do paciente.
