As substâncias naturais historicamente utilizadas por povos indígenas em rituais religiosos e de cura despertaram o interesse da ciência e da pesquisa científica.
Denominadas drogas psicodélicas. Origem do grego para “manifestações mentais”. Foi proposto o potencial dessas drogas para:
- expandir a consciência humana
- ajudar a elucidar os mecanismos psicológicos cerebrais
- tratar transtornos mentais.
Contextualização sobre psilocibina
Nos anos 60, a dietilamida do ácido lisérgico (LSD) era prescrita para milhares de pacientes nos Estados Unidos. E foi alvo de inúmeras publicações científicas, dezenas de livros e matérias de capa em importantes revistas.
Ao mesmo tempo, seu uso recreativo se espalhava, as pessoas começavam a apresentar “bad trips”. A droga foi associada a personalidades como Charles Manson. E chegou a ser utilizada como ferramenta em interrogatórios por agências de inteligência.
Os riscos associados e os efeitos deletérios do LSD levaram à sua proibição, em 1973, no Estados Unidos. E as pesquisas e o uso clínico das drogas psicodélicas foram interrompidos durante os 40 anos seguintes.
Psilocibina: discussões atuais sobre aplicações clínicas para substâncias psicodélicas
Recentemente, a aplicação clínica de drogas como cannabis e ketamina reacendeu o interesse neste tipo de substância.
No entanto, sintetizar novas versões dessas drogas, ou testar as existentes, para obter a aprovação dos órgãos reguladores para o seu uso clínico, é um grande desafio.
Essas substâncias ainda são vistas pela sociedade como uma ameaça, diante dos estigmas dos seus usos prévios recreativos e místicos.
Este grupo denominado “substâncias psicodélicas” – tradicionalmente representado por LSD, psilocibina, mescalina e dimetiltriptamina – foi expandido. E passou a incluir outras drogas psicoativas com alvos farmacológicos diferentes, como o MDMA (metilenodioximetanfetamina), a fenciclidina e a ketamina.
Ketamina, LSD e psilocibina para tratamento de transtorno de estresse pós-traumático
Resultados interessantes foram obtidos, na última década, com o uso dessas substâncias. Esses resultados forem relacionados ao tratamento de depressão, ansiedade, estresse pós-traumático, abuso de drogas e em situações de cuidados paliativos.
Apesar de alguns estudos terem limitações metodológicas, evidências mais robustas vêm surgindo. Entre elas: uma revisão sistemática sobre o uso de MDMA, de ketamina, de LSD e de psilocibina para tratamento de transtorno de estresse pós-traumático, publicada em 2020 no Journal of Psychoactive Drugs.
Além disso, o assunto vem ganhando destaque nos principais periódicos mundiais.
Quais são os estudos atuais?
Em janeiro de 2021, a Nature trouxe um artigo intitulado: “How ecstasy and psilocybin are shaking up psychiatry”. Uma revisão sobre o status atual dos psicodélicos na psiquiatria foi publicada no JAMA psychiatry.
Em abril de 2021, o uso terapêutico de drogas psicodélicas foi tema de um Editorial do New England Journal of Medicine, que trouxe, na mesma edição, um importante ensaio clínico randomizado (RCT, do inglês randomized clinical trial).
O estudo intitulado “Trial of Psilocybin versus Escitalopram for Depression” foi desenhado a partir da hipótese de que a psilocibina tem efeitos antidepressivo. E diante da ausência de estudos comparativos com os tratamentos já estabelecidos para os transtornos depressivos.
A depressão é uma doença muito prevalente e com grande impacto deletério para os pacientes e para a sociedade. Inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) são, atualmente, as drogas de primeira escolha para o tratamento desta doença. No entanto, podem levar semanas para começar a fazer efeito e alguns pacientes não apresentam uma resposta satisfatória.
O escitalopram é um ISRS representativo, em termos de segurança e eficácia, sendo a droga escolhida para a realização do estudo.
O que é a psilocibina?
A psilocibina é um composto psicodélico naturalmente presente nos cogumelos do gênero Psilocybe, e seus efeitos ocorrem através do agonismo do receptor de serotonina 5-hidroxitriptamina tipo 2A (5-HT2A), que faz parte dos pathways associados à depressão.
Estudos prévios demonstraram efeitos antidepressivos dessa substância.
Desdobramento do estudo
O RCT duplo-cego fase 2 comparou o tratamento de 59 pacientes com depressão moderada a grave com a psilocibina (duas doses de 25mg com intervalo de três semanas + placebo diário.
30 pacientes) com o escitalopram (duas doses de 1mg de psilocibina com intervalo de três semanas + escitalopram diário 10mg/dia nas primeiras três semanas e 20mg/dia após; 29 pacientes), durante um período de seis semanas. Todos os pacientes receberam apoio psicológico. Trata-se de um estudo de iniciativa dos pesquisadores e financiado por uma universidade, sem envolvimento da indústria farmacêutica.
Foram incluídos homens e mulheres com idade entre 18 e 80 anos, voluntários que responderam a um anúncio sobre a pesquisa, e excluídos aqueles com:
- história pessoal ou familiar de psicose
- tentativa de suicídio prévia
- portadores de outra condição psiquiátrica (suspeita ou confirmada)
- gestantes
- com contraindicações ao uso de ISRS ou à realização de ressonância magnética
- uso prévio de escitalopram (uso prévio de psilocibina era permitido); ou
- com alguma comorbidade que um médico julgasse inadequada para a participação no estudo.
Todas as medicações psiquiátricas foram descontinuadas três semanas antes do RCT. Um screening dos candidatos foi realizado através da aplicação do questionário Hamilton Depression Scale (HAM-D-17).
Foram incluídos aqueles com score 17 ou mais (em uma escala de 0 a 52, indicando transtorno depressivo moderado a grave), após confirmação do diagnóstico através do contato com o médico assistente do paciente.
Psilocibina foi eficaz
O desfecho primário foi a variação na pontuação do questionário Quick Inventory of Depressive Symptomatology–SelfReport, (QIDS-SR-16; escala de 0 a 27, com escores mais elevados indicando depressão mais grave). E os resultados mostraram que a psilocibina foi eficaz no tratamento da depressão, sem diferença significante em relação ao escitalopram.
O escore médio basal do QIDS-SR-16 era de 14,5 no grupo psilocibina e 16,4 no grupo escitalopram; e a média (±DP) da variação nas pontuações foi de -8,0±1,0 e -6,0±1,0 pontos, respectivamente, com uma diferença entre os grupos de 2,0 pontos (IC 95%, -5,0 a 0,9; p=0,17).
Foram avaliados outros 16 desfechos secundários, incluindo resposta ao tratamento (QIDS-SR-16 com redução do escore >50%) e remissão da doença (QIDS-SR-16 escore ≤5).
A resposta ocorreu em 70% dos pacientes, no grupo psilocibina, e 48% do grupo escitalopram, com uma diferença entre os grupos de 22% (IC 95%, -3 a 48). E a remissão em 57% e 28%, respectivamente, com uma diferença entre os grupos de 28% (IC 95%, 2 a 54).
A ocorrência de eventos adversos foi similar entre os grupos. Outros desfechos secundários, no geral, favoreceram a psilocibina, mas as análises não foram corrigidas para comparações múltiplas. Além disso, a heterogeneidade dos pacientes e a incerteza da dose terapêutica e da frequência adequadas de administração da psilocibina podem ter influenciado os resultados.
O Editorial do NEJM traz esse RCT como um marco no desenvolvimento do uso terapêutico das substâncias psicodélicas, porém o estudo também evidencia lacunas na literatura.
O mecanismo de ação dessas substâncias que leva ao estado de alteração de consciência ainda é desconhecido. Por isso, fica o questionamento sobre os efeitos terapêuticos dissociados da alteração mental. Em resposta a essa questão, estão sendo sintetizados compostos com o objetivo de manter apenas as propriedades farmacológicas das drogas psicodélicas.
Apesar dos resultados promissores, a aplicação clínica das substâncias psicodélicas ainda está longe de ser colocada em prática – ou pelo menos deveria estar – diante do alto risco de abuso e de dependência associados.
Além disso, é questionável se vale a pena expor pacientes que já estão em situação de vulnerabilidade aos efeitos de alteração de consciência dessas substâncias.
Referências
Carhart-Harris R, Giribaldi B, Watts R, Baker-Jones M, Murphy-Beiner A, Murphy R, Martell J, Blemings A, Erritzoe D, Nutt DJ. Trial of Psilocybin versus Escitalopram for Depression. N Engl J Med. 2021 Apr 15;384(15):1402-1411. doi: 10.1056/NEJMoa2032994. PMID: 33852780.
Lieberman JA. Back to the Future – The Therapeutic Potential of Psychedelic Drugs. N Engl J Med. 2021 Apr 15;384(15):1460-1461. doi: 10.1056/NEJMe2102835. PMID: 33852784.
Tullis P. How ecstasy and psilocybin are shaking up psychiatry. Nature. 2021 Jan;589(7843):506-509. doi: 10.1038/d41586-021-00187-9. PMID: 33505033.
Nutt D, Carhart-Harris R. The Current Status of Psychedelics in Psychiatry. JAMA Psychiatry. 2021 Feb 1;78(2):121-122. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2020.2171. PMID: 32725172.
Varker T, Watson L, Gibson K, Forbes D, O’Donnell ML. Efficacy of Psychoactive Drugs for the Treatment of Posttraumatic Stress Disorder: A Systematic Review of MDMA, Ketamine, LSD and Psilocybin. J Psychoactive Drugs. 2021 Jan-Mar;53(1):85-95. doi: 10.1080/02791072.2020.1817639. Epub 2020 Sep 15. PMID: 32931403.
*Dra Luiza Riccio é professora Sanar, com graduação em Medicina na EBMSP. Residência Médica em Ginecologia e Obstetrícia no HC-FMUSP. Doutorado na FMUSP. Participou de Colaboração Científica no INSERM/Université Paris-Descartes, França, e é revisora em periódicos científicos.
