Tudo que você precisa saber sobre como as vias de sinalização se relacionam as atividades físicas.
A sinalização celular é um sistema complexo composto por várias vias por meio das quais as células se comunicam a fim de coordenar suas atividades e funções, ocorrendo a partir da ligação de uma molécula sinalizadora com um receptor presente nas células-alvo.
A insulina é um hormônio de natureza proteica e de atividade anabólica que atua como molécula sinalizadora para desencadear funções variadas, como: transporte de glicose e metabolismo energético celular, ativação da síntese de glicogênio, de proteínas, de lipídeos e da transcrição de genes específicos e inibição da degradação dessas substâncias.
Sua atuação inicia quando da ligação com a subunidade alfa do receptor proteico de superfície celular específico para a insulina, o qual é um receptor enzimático tirosina-quinase (RTK) capaz de se autofosforilar e promover a atividade intrínseca de tirosina-quinase, sendo que o resultado final da ativação do receptor será uma cascata de sinalização intracelular. Esse receptor está presente em uma quantidade superior a 200 mil na superfície das células dos tecidos adiposo, muscular e hepático. Os principais substratos do receptor de insulina são os IRS 1 ao IRS4, os quais irão integrar o metabolismo intermediário ao seu efeito celular final.
Ocorrendo então a ativação desse receptor são desencadeadas as principais vias de sinalização celular da insulina, que são:
- Via IR/IRS/PI3K/Akt: promove captação de glicose, aumento na síntese de glicogênio, de proteínas e de lipídeos.
- Via IRS/MAPK: promove a proliferação e diferenciação celular.
Neste artigo, focaremos muito mais na via IR/IRS/PI3K/Akt, uma vez que é essa via que se envolve na expressão dos transportadores de glicose na superfície das células, sendo essa a função primordial da insulina.
Palavras-chave: Insulina; Sinalização; Vias; Glicose; Glut-4.
Via IR/IRS/PI3K/AKT ativada pela insulina
Depois que a insulina se liga na subunidade alfa (extracelular) de seu receptor (IR – Receptor de Insulina), ocorre a autofosforilação na subunidade beta (citosólica), temos que resíduos de tirosina (Tyr) dos IRS (Substratos do Receptor de Insulina) também são fosforilados, passando a reconhecer moléculas contendo domínio com homologia a Src 2 (SH2).
Uma dessas moléculas com homologia em SH2 é a enzima fosfoinositídeo-3-quinase (PI-3K). A PI-3K possui um domínio catalítico chamado p110 e uma subunidade regulatória chamada p85.
Quando então a PI-3K é fosforilada, sua subunidade regulatória p85 se dissocia da subunidade catalítica p110 fazendo com que esse domínio catalítico seja ativado.
Com a ativação do seu domínio catalítico, a PI-3K poderá fosforilar lipídios de membrana, mais especificamente o fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP2) na posição 3 do anel inositol, transformando-o em PIP3 (fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato).
Por sua vez, o PIP3 irá promover a fosforilação da proteína-quinase B (PKB), conhecida como Akt.
Antes disso, a geração de PIP3 promoveu a translocação da quinase 1 dependente de fosfoinositídeo (PDK1) para a membrana plasmática. E a interação da PDK1 com a Akt possibilita a fosforilação da Akt em resíduo 308 de treonina (Thr) e resíduo 473 de serina (Ser), passando a fosforilar outros resíduos de Ser e ou de Thr.
A figura abaixo esquematiza essa via de sinalização:
Nesse momento após a fosforilação da AKT, a via IR/IRS/PI3K/AKT sofre uma ramificação pois a AKT fosforilada poderá também fosforilar diferentes substratos e cada um promoverá um resultado final específico na célula.
A tabela abaixo elenca alguns desses resultados:
Mantendo o foco na expressão dos transportadores de glicose na superfície celular, abordaremos no subtópico abaixo uma das ramificações da via IR/IRS/PI3K/AKT, que será a IR/IRS/PI3K/AS160.
Via IR/IRS/PI3K/AS160
Os transportadores de glicose fazem parte de uma família com 14 tipos de GLUT e eles estão amplamente distribuídos em diferentes tecidos e ficam armazenados em vesículas membranosas dentro das células. Dentre eles, dois se destacam:
- GLUT4: sua atuação depende de estímulos mediados pela insulina. Predomina nos tecidos adiposo e muscular.
- GLUT2: transportador que já está presente na membrana plasmática sem depender da insulina. Predomina nos hepatócitos
As vesículas que armazenam GLUT4 possuem a proteína AS160 associada. Apenas quando a Akt fosforila a AS160 em treonina 642 é que essa então se dissocia, permitindo finalmente a translocação dos transportadores GLUT4 do citoplasma para a membrana plasmática.
O resultado final na célula será o aumento da captação de glicose nos tecidos adiposo e muscular. Consequentemente, também haverá aumento na síntese de glicogênio.
Via IRS/MAPK
Nesta via, o IRS-1 ao invés de se ligar ao domínio SH2 da P13K como na via anterior, liga-se ao SH2 da proteína ligada ao receptor do fator de crescimento 2 (Grb2), a qual é codificada pelo gene GRB2 e atua na transdução de sinal intracelular.
Essa Grb2 sofre ligação em seus domínios SH3 com proteínas ricas em prolina intituladas de SOS, as quais por sua vez ativarão a proteína G Ras ao alterarem sua estrutura por meio da troca de nucleotídeos de guanosina difosfato (GDP) por guanosina trifosfato (GTP).
A proteína G Ras ativada se associa à proteína Raf-1 (que é uma proteína quinase – PK), que também se torna ativa e dá início a via das PK ativadas por mitógeno (MAPK), sendo elas MEK e ERK.
Isso ocorre porque a Raf ativa fosforila a MEK (quinase ativadora da MAP quinase), que por sua vez catalisa a fosforilação das ERK (quinase regulada por sinal extracelular), deixando-a em estado ativo.
Finalmente, a ERK ativada entra no núcleo e promove a fosforilação de fatores de transcrição nuclear como o Elk-1, capazes de modular a transcrição de aproximadamente 100 genes regulados pela insulina, os quais atuam diretamente na divisão celular, na regulação da apoptose e na diferenciação e proliferação celular.
Relações da resistência à insulina com a atividade física e com o tecido adiposo
A atividade física aumenta a captação de glicose tanto por mecanismos dependentes de insulina quando por mecanismos independentes.
Por um lado, ela aumenta a fosforilação das proteínas até agora citadas IR, IRS-1 e Akt, que compõem uma via de sinalização da insulina, aumentando a expressão de transportadores GLUT nas superfícies celulares e melhorando a sensibilidade à insulina.
Mas a contração muscular durante o exercício físico também ativa uma enzima chamada AMPK (proteína quinase ativada por AMP), a qual também é capaz de translocar transportadores GLUT4 para a superfície das células sem depender da insulina, a fim de gerar ATP frente ao aumento do consumo energético.
Além dessa, outras vias independentes da insulina aumentam a captação de glicose disparadas pelo exercício físico, como o aumento na concentração do íon cálcio no interior da célula, a atividade da óxido nítrico sintase (NOS) e a síntese por ela de óxido nítrico (NO), o aumento na concentração de bradicinina e o estado de hipóxia.
Nos casos de resistência à insulina, o exercício físico diminui a expressão e/ou atividade de proteínas inflamatórias de efeito negativo à ação da insulina. O aumento do tecido adiposo contribui para o quadro de resistência à insulina, aumentando os níveis séricos de citocinas pró-inflamatórias como, por exemplo, o TNF-alfa. Por isso, à medida que a atividade física leva à perda de peso também tende a reduzir essa resistência.
Mas, além disso, o exercício reduz algumas das principais vias inflamatórias, como: a fosforilação da JNK, bloqueia a via IκK/NFκB, reduz a fosforilação do IRS-1 em serina e a atividade da PTP-1B no músculo gastrocnêmio, restabelecendo a sensibilidade à insulina. Essas vias prejudicam a correta captação de glicose e podem gerar resistência à insulina. Vimos que a fosforilação do IRS-1 em tirosina é uma etapa da via de sinalização da insulina para expressar o GLUT4 na membrana, sendo, portanto, desejável. Mas, quando essa fosforilação ocorre de forma errada, em serina ao invés de tirosina, o efeito de captar glicose não é cumprido. Assim, reduzir esse tipo de fosforilação inadequada é um dos benefícios da atividade física. E reduzindo essas vias inflamatórias, será reduzido também o nível de TNF-alfa.
Outra vantagem é a redução da expressão de iNOS e S-nitrosação de proteínas da via de sinalização da insulina, processos que impedem a correta fosforilação dos IRS e atrapalham a sensibilidade insulínica.
Em relação ao tecido adiposo, temos que na obesidade ocorrem significativas alterações em diversos pontos da via de transdução do sinal da insulina, como: redução na concentração e atividade quinase do IR, redução na concentração e fosforilação do IRS-1 e IRS-2, redução na atividade da PI3q, redução na translocação dos Glut’s e também na atividade das enzimas intracelulares. Todas essas inibem drasticamente a captação de glicose nos tecidos insulino-dependentes, como músculo esquelético e tecido adiposo. Isso ocorre porque havendo muito tecido adiposo, há consequentemente excesso de ácidos graxos livres circulantes (AGL) e a presença deles está associada a uma menor fosforilação em sítios específicos e à menor ativação de proteínas-chave da via da insulina (IRS’s/PI3q).
Conclusão
Dessa forma, vimos que as vias IR/IRS/PI3K/Akt e Via IRS/MAPK são as principais cascatas de sinalização pelas quais a insulina produz seus efeitos anabólicos, sendo que a primeira via é a responsável por promover uma adequada nutrição do organismo, uma vez que atua na captação de glicose e nasíntese de proteínas, de lipídeos e de glicogênio, envolvendo os tecidos muscular (captação de glicose), hepático (regulação da glicose e armazenamento na forma de glicogênio) e adiposo (reservatório de glicose na forma de triglicerídeos).
Além disso, percebemos como o aumento do tecido adiposo e a resistência insulínica estão intimamente ligados, havendo correlação direta entre ambos os eventos e entre esses e a prática regular de atividade física, visto que ela é capaz de influenciar nos aspectos moleculares envolvidos na homeostase da glicose por vias dependentes ou não da insulina.
Referências
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- PAULI, JOSÉ RODRIGO ET AL. Novos mecanismos pelos quais o exercício físico melhora a resistência à insulina no músculo esquelético. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia [online]. 2009, v. 53, n. 4, pp. 399-408. Disponível em:
- SALLES, BRUNO CÉSAR CORREA; TERRA, MICHELE CAROLINE; PAULA, FERNANDA BORGES DE ARAÚJO. Artigo de revisão: Sinalização mediada pela insulina em vias anabólicas. Revista Farmácia Generalista, v. 1, n. 2, p. 25-45, 2019.
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Observação: material produzido durante vigência do Programa de colunistas Sanar junto com estudantes de medicina e ligas acadêmicas de todo Brasil. A iniciativa foi descontinuada em junho de 2022, mas a Sanar decidiu preservar todo o histórico e trabalho realizado por reconhecer o esforço empenhado pelos participantes e o valor do conteúdo produzido. Eventualmente, esses materiais podem passar por atualização.
Novidade: temos colunas sendo produzidas por Experts da Sanar, médicos conceituados em suas áreas de atuação e coordenadores da Sanar Pós.
