Assim como a cascata de coagulação sanguínea, o complemento é um sistema enzimático capaz de ser ativado por estímulos específicos. Ele é composto por aproximadamente 20 proteínas plasmáticas ativadas em série por componentes da membrana celular estranhos e que não são encontradas nas células do hospedeiro. Toda a cadeia tem um objetivo principal: facilitar a fagocitose e a destruição de microorganismos invasores. Sua ativação pode gerar os seguintes resultados:
- Opsonização do microrganismo: é o processo em que há ligação dos componentes do complemento na superfície da célula bacteriana
- Quimiotaxia: consiste no recrutamento de células fagocitárias como neutrófilos e macrófagos
- Ativação de mastócitos: os mastócitos locais ativados também podem ajudar a liberar moléculas que auxiliam no recrutamento das células do sistema imune para o foco de infecção por meio do aumento da permeabilidade capilar local
- Destruição bacteriana direta: ocasionada pela deposição dos fatores do complemento na superfície bacteriana.
A ativação da cascata pode ocorrer por 3 vias diferentes:
- Via alternativa: recebe esse nome porque foi descoberta após a via clássica. Resumidamente, é uma alça de amplificação para a formação de C3b. Em condições normais, o C3 é clivado constantemente e de forma lenta no plasma, liberando C3b, que pode se ligar à superfície celular, especialmente a de microorganismos. Caso haja células microbianas, C3b irá se depositar e ligar ao fator B. O fator B ligado será degradado por uma proteína plástica e irá liberar Ba e Bb, sendo que esse último permanece ligado a C3b formando a C3 convertase (C3bBb), que produz mais C3b para ligar à superfície microbiana e formar C5 convertase. C5 convertase cliva C5 gerando C5b. A C3 convertase pode atuar amplificando a ativação de qualquer uma das três vias.
- Via clássica: foi a primeira a ser descoberta. Ela é desencadeada pela ligação da proteína C1 a alguns domínios presentes nas moléculas de IgG e IgM ligadas a antígenos. Dessa forma, apenas anticorpos ligados a antígenos são capazes de iniciar a ativação da via clássica. A proteína C1 é composta por três subunidades: C1q, C1r e C1s. A primeira se liga ao anticorpo e as duas últimas são proteases, com C1r clivando e ativando C1s. A C1s ativada ativa e cliva C4, gerando C4a e C4b. C4 é homólogo a C3, e C4b se liga à superfície celular e a C2a, que é fruto da clivagem de C2, formando o complexo C4b2a. Esse complexo é a C3 convertase da via clássica, que pode clivar C3 e liberar C3b ou formar o complexo que irá atuar como a C5 convertase da via clássica, clivando C5 e iniciando as etapas terminais de ativação do complemento.
- Via das lectinas: as lectinas são proteínas capazes de se ligar a carboidratos. Essa via é desencadeada pela ligação de polissacarídeos microbianos a lectinas circulantes como a lectina ligante de manose ou MBL e as ficolinas. Ambas são capazes de se ligar a MASPs (serinas proteases associadas às MBL) como MASP-1, MASP-2 e MASP-3. Estas MASPs possuem estruturas homólogas a C1r e C1s e também atuam de forma semelhante, clivando C4 e C2 para ativar a via do complemento. A partir disso, os eventos seguintes são iguais aos da via clássica.
Como você deve ter percebido, o número das proteínas não segue a ordem das cascatas, mas sim a ordem com que elas foram descobertas. Além disso, todas as três vias convergem para um único caminho: formação de C5 convertase, que irá clivar C5 em C5a e C5b. C5b se liga a C6 e a C7 formando o complexo C5b-C6-C7, que penetra na membrana celular. A proteína C8 se liga à porção C5b desse complexo e forma poros instáveis na membrana. Após a ligação de C9 têm-se a formação do complexo de ataque à membrana (MAC, em inglês membrane attack complex), responsável por dar origem a canais transmembrana e induzir a lise celular. A seguir são apresentadas tabelas com as funções resumidas das principais proteínas das vias.
Tabela 1 – Proteínas da via alternativa
| Componente nativo | Fragmentos ativos | Função |
| C3 | C3b | Liga-se à superfície do patógeno, liga B para clivagem por D, C3Bb é a C3 convertase e C3b2Bb é a C5 convertase |
| Fator B | Ba | Fragmento pequeno de função desconhecida |
| Bb | É a enzima ativa da C3 convertase de C3bBb e da C5 convertase de C3B2Bb | |
| Fator D | D | Cliva B quando está ligado ao C3b em Ba e Bb |
Tabela 2 – Proteínas da via clássica de ativação do complemento
| Componente nativo | Forma ativa | Função da forma ativa |
| C1 | C1q | Liga-se indiretamente ao anticorpo ligado ao patógeno, permitindo a ativação de C1r |
| C1r | Cliva C1s em uma proteases ativa | |
| C1s | Cliva C4 e C2 | |
| C4 | C4b | Liga-se de forma covalente ao patógeno e o opsoniza. Liga-se a C2 para clivagem por C1s |
| C4a | Peptídeo mediador de inflamação | |
| C2 | C2a | Enzima ativa da via clássica, cliva C3 e C5 |
| C2b | Precursor da quinina C2 vasoativas | |
| C3 | C3b | Várias moléculas de C3b se ligam à superfície do patógeno e atuam como opsoninas. Inicia a amplificação pela vis alternativa. Liga-se a C5 para clivagem por C2a. |
| C3a | Peptídeo mediador da inflamação |
Tabela 3 – Componentes terminais do complemento que formam o complexo de ataque à membrana
| Proteína nativa | Componente ativo | Função |
| C5 | C5a | Pequeno peptídeo mediador da inflamação com alta atividade |
| C5b | Inicia a formação do sistema de ataque à membrana | |
| C6 | C6 | Liga-se a C5b forma o aceptor para C7 |
| C7 | C7 | Liga-se a C5b, o complexo se insere na camada bilipídica |
| C8 | C8 | Liga-se a C5b67, inicia a polimerização de C9 |
| C9 | C9 | Polimeriza com o C5b678 para formar um canal transmembrana, lidando a célula |
Como esse sistema apresenta um alto potencial destrutivo é necessário que haja mecanismos de regulação para evitar possíveis resultados indesejados. Dessa forma, várias proteínas circulantes e de membrana celular atuam impedindo a ativação da cascata a partir de estímulos advindos de células próprias do hospedeiro e limitam a duração da atividade em células microbianas estranhas e complexos antígeno-anticorpo. Entretanto, mesmo com regulação e ativação adequadas esse sistema pode causar uma lesão tecidual importante. Em alguns casos a ativação da cascata está relacionada a trombose intravascular, causando lesões teciduais isquêmicas. Pacientes transplantados e os que possuem doenças autoimunes podem possuir anticorpos e imunocomplexos capazes de se ligar ao endotélio vascular, ativar o complemento, favorecer a inflamação local e formar o MAC, gerando danos à superfície endotelial e favorecendo a coagulação. Os exemplos mais comuns de patologias mediadas pelo sistema complemento são as doenças mediadas por imunocomplexos, como a vasculite sistêmica e a glomerulonefrite por imunocomplexos. Ambas resultam da deposição e do acúmulo de complexos antígeno-anticorpo nas paredes vasculares e no glomérulo, respectivamente. Essa deposição ativa o complemento e desencadeia respostas inflamatórias agudas que acabam destruindo as paredes dos vasos ou glomérulos, causando trombose, dano isquêmico tecidual e cicatrização (fibrose).
Autora: Emylle Guimarães Silva
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Referências bibliográficas
MURPHY, Kenneth et al. Imunobiologia de Janeway. 8ed. Artmed Editora, 2014.
ABBAS, Abul K; Lichtman, Andrew H; Pillai, Shiv. Imunologia celular e molecular. 9ed Elsevier Brasil, 2019.
MALE, David et al. Fundamentos de imunologia. 12ed. Guanabara Koogan, 2013.
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