A Síndrome de Gilbert é uma condição hereditária benigna que caracteriza-se pela elevação intermitente da bilirrubina indireta no sangue, em decorrência de uma alteração no metabolismo hepático dessa substância.
Essa síndrome costuma ser diagnosticada incidentalmente, uma vez que a maioria dos portadores é assintomática ou apresenta apenas episódios ocasionais de icterícia leve, especialmente em situações de jejum, estresse ou esforço físico intenso.
Embora não cause comprometimento estrutural ou funcional do fígado, seu reconhecimento é fundamental para evitar investigações desnecessárias e a prescrição inadequada de tratamentos.
Neste contexto, este texto aborda as causas da Síndrome de Gilbert, suas manifestações e os critérios diagnósticos que a diferenciam de outras doenças hepáticas.
Epidemiologia da Síndrome de Gilbert
A Síndrome de Gilbert é o distúrbio hereditário mais frequente relacionado à deficiência na glicuronidação da bilirrubina, com uma prevalência estimada entre 6% e 14%.
Geralmente, sua manifestação clínica ocorre na adolescência, período em que as alterações hormonais, especialmente nos esteroides sexuais, influenciam o metabolismo da bilirrubina, resultando em elevações nos níveis plasmáticos dessa substância. Por esse motivo, o diagnóstico raramente é feito antes da puberdade.
Além disso, identifica-se a condição com maior frequência em indivíduos do sexo masculino, o que pode estar relacionado à maior produção diária de bilirrubina observada nesse grupo.
Causas da Síndrome de Gilbert
A Síndrome de Gilbert é causada por uma alteração hereditária que compromete parcialmente a capacidade do fígado de processar a bilirrubina.
O principal fator genético envolvido é uma mutação na região promotora do gene UGT1A1, responsável por codificar a enzima uridina difosfoglucuronato-glucuronosiltransferase 1A1, essencial para a conjugação da bilirrubina com o ácido glucurônico, tornando-a solúvel e excretável.
A mutação mais comum é conhecida como UGT1A1*28, caracterizada por uma repetição adicional de TA (A[TA]7TAA) na sequência promotora, o que reduz a expressão da enzima e, consequentemente, a capacidade de conjugação da bilirrubina.
A síndrome segue um padrão de herança autossômica recessiva, sendo clinicamente manifesta em indivíduos homozigotos para o alelo mutado. No entanto, mesmo os heterozigotos podem apresentar níveis levemente elevados de bilirrubina.
Além disso, fatores ambientais e fisiológicos, como jejum prolongado, infecções febris, estresse físico, menstruação e restrição calórica severa, podem precipitar episódios de icterícia pela elevação transitória da bilirrubina não conjugada. O mecanismo exato dessa elevação pode envolver o aumento da recirculação entero-hepática da bilirrubina, a diminuição de co-substratos necessários à sua conjugação ou a liberação da bilirrubina a partir do tecido adiposo.
Manifestações clínicas da Síndrome de Gilbert
A Síndrome de Gilbert manifesta-se predominantemente de forma leve e benigna, sendo frequentemente descoberta de forma incidental durante exames laboratoriais de rotina.
Apesar de sua natureza assintomática na maioria dos casos, alguns pacientes podem apresentar sinais clínicos leves, especialmente em situações que provocam aumento transitório dos níveis de bilirrubina.
A seguir, são detalhadas as principais características clínicas e laboratoriais da Síndrome de Gilbert.
Sintomas
A icterícia leve e intermitente é o achado clínico mais comum, sendo geralmente limitada à esclera. Fora desses episódios, os pacientes são tipicamente assintomáticos.
No entanto, alguns relatam sintomas inespecíficos, como fadiga, mal-estar e desconforto abdominal, cuja relação direta com os níveis elevados de bilirrubina ainda não está totalmente esclarecida.
Exame físico
Na maior parte do tempo, o exame físico é normal, pois os níveis de bilirrubina geralmente não atingem valores suficientes para causar icterícia visível. Durante crises, pode-se observar icterícia escleral, sem outros sinais de comprometimento hepático.
Fatores desencadeantes e agravantes
Diversos fatores fisiológicos ou patológicos podem aumentar temporariamente os níveis de bilirrubina não conjugada em pacientes com a síndrome, tais como:
- Jejum prolongado ou dietas muito restritivas;
- Infecções febris intercorrentes;
- Esforço físico intenso;
- Estresse emocional ou físico;
- Menstruação;
- Hemólise leve.
Achados laboratoriais
Os exames laboratoriais em pacientes com Síndrome de Gilbert são tipicamente normais, com exceção da elevação isolada da bilirrubina não conjugada.
Os valores geralmente permanecem abaixo de 4 mg/dL, podendo até estar dentro da faixa normal entre os episódios. A fração conjugada costuma representar menos de 20% da bilirrubina total.
Complicações associadas
Embora a síndrome seja benigna, há uma maior incidência de cálculos biliares pigmentares nesses pacientes, provavelmente relacionada ao acúmulo crônico de bilirrubina não conjugada.
Diagnóstico da Síndrome de Gilbert
Considera-se o diagnóstico da Síndrome de Gilbert em pacientes que apresentam hiperbilirrubinemia não conjugada leve, especialmente quando associada a situações como jejum prolongado, esforço físico, doenças febris, menstruação ou desidratação, na ausência de evidências de doença hepática ou hemólise.
Os achados laboratoriais típicos incluem:
- Bilirrubina não conjugada abaixo de 4 mg/dL;
- Hemograma, contagem de reticulócitos, desidrogenase lática (DHL) e esfregaço de sangue periférico normais, o que exclui anemia hemolítica;
- Aminotransferases (AST e ALT) e fosfatase alcalina dentro dos limites normais, descartando lesões hepáticas ativas.
Considera-se o diagnóstico definitivo quando os exames laboratoriais permanecem estáveis, exceto pela bilirrubina elevada, ao longo de 12 a 18 meses.
Além disso, o teste genético, embora não seja obrigatório, pode confirmar a presença da mutação típica (como a variante UGT1A1*28) e é indicado em casos de dúvida diagnóstica, planejamento familiar ou antes do uso de medicamentos que afetam a atividade da enzima UGT1A1.
Exames de imagem, como ultrassonografia abdominal ou tomografia, geralmente não são necessários, a menos que suspeite-se de outra condição hepática. Ademais, biópsia hepática raramente está indicada, já que o fígado é histologicamente normal, com exceção de acúmulos discretos de pigmentos como a lipofuscina em zonas centrolobulares.
Por fim, testes provocativos com jejum ou fármacos como ácido nicotínico eram utilizados no passado, mas atualmente não são recomendados devido à sua limitação prática e segurança.
Diagnóstico diferencial da Síndrome de Gilbert
O diagnóstico diferencial deve incluir outras causas de aumento isolado da bilirrubina indireta, como:
- Anemia hemolítica, que mostra alterações no hemograma, aumento de reticulócitos e DHL;
- Uso de medicamentos que interferem na captação hepática da bilirrubina (por exemplo, rifampicina e probenecida);
- Síndrome de Crigler-Najjar;
- Doenças hepáticas crônicas complexas (por exemplo, hepatite viral e cirrose), que elevam a bilirrubina conjugada e não conjugada, com alterações em enzimas hepáticas e outros marcadores.
Tratamento da Síndrome de Gilbert
A Síndrome de Gilbert não requer tratamento específico, pois é uma condição benigna e geralmente assintomática.
Portanto, o principal foco do manejo é a educação e o esclarecimento do paciente, tranquilizando-o quanto à natureza hereditária e inofensiva da doença. Além disso, é importante orientar os pacientes a evitar fatores que possam desencadear episódios de hiperbilirrubinemia, além de informá-los sobre a importância de evitar exames desnecessários.
Em relação ao uso de medicamentos, algumas substâncias podem influenciar o metabolismo da bilirrubina. Por exemplo, corticosteróides e indutores enzimáticos hepáticos (como fenobarbital e clofibrato) podem aumentar a captação hepática da bilirrubina e, assim, reduzir os níveis plasmáticos de bilirrubina em uma a duas semanas.
No que diz respeito a drogas que são metabolizadas pela via da glucuronidação mediada pela enzima UGT1A1, há destaque para o irinotecano, quimioterápico que pode ter toxicidade aumentada em pacientes com Síndrome de Gilbert devido à glicuronidação reduzida do seu metabólito ativo, resultando em efeitos adversos graves como diarreia e neutropenia.
Por outro lado, para outros medicamentos metabolizados por essa via, como paracetamol e tolbutamida, não há evidências clínicas claras que justifiquem restrições ou alterações no uso rotineiro.
Ademais, alguns fármacos podem inibir a atividade da bilirrubina-UGT e causar aumento temporário da bilirrubina em pacientes com a síndrome. Exemplos incluem medicamentos como atazanavir, ribavirina, pazopanibe, sunitinibe e lenalidomida. Embora a hiperbilirrubinemia relacionada a esses medicamentos se resolva rapidamente após a suspensão do tratamento, a interrupção nem sempre é necessária, pois a elevação geralmente não causa danos clínicos relevantes.
Assim, o manejo da Síndrome de Gilbert é essencialmente conservador, com ênfase na informação adequada e no acompanhamento clínico sem necessidade de intervenções específicas na maioria dos casos.
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Referências
- Grant, L. M.; Faust, T. W.; Chandrasekar, V. T.; John, S. Gilbert Syndrome. National Library of Medicine, 2024.
- Roy-Chowdhury, J.; Roy-Chowdhury, N.; Wang, X. Gilbert syndrome. UpToDate, 2023.
