A Polineuropatia Amiloidótica Familiar (PAF) é uma condição hereditária, sistêmica e progressiva, resultante de uma mutação no gene da transtirretina (TTR). Corresponde, ainda, a uma das formas hereditárias da amiloidose, condição esta que caracteriza-se pela deposição de material proteico, fibrilar, insolúvel e resistente à manipulação enzimática, afetando vários sistemas.
Embora seja causado por uma única proteína, a PAF apresenta uma genética heterogênea, além de uma patogênese e manifestações clínicas bastante diversas.
Além disso, os sintomas da PAF geralmente surgem na terceira ou quarta década de vida, com uma alta taxa de mortalidade dentro de 10 a 20 anos após o início da doença.
Patogênese da polineuropatia amiloidótica familiar
A deposição de amiloide pode ser explicada por alguns fatores, como propriedades bioquímicas das proteínas, produção excessiva e mutações gênicas, entre elas a substituição de valina por metionina na posição 30 da transtirretina (TTR).
A transtirretina (TTR) é uma proteína tetramérica, abundante e solúvel, cuja função principal é o transporte da tiroxina (um hormônio da tireoide) e a ligação ao retinol (complexo da vitamina A). Essa proteína é produzida majoritariamente no fígado (98%), embora também seja sintetizada em outras áreas, como o plexo coróide, o epitélio pigmentar da retina e as células alfa das ilhotas de Langerhans.
A dissociação da TTR mutante em monômeros, a ruptura da barreira hematoencefálica, o enovelamento proteico inadequado e a riqueza em estruturas em folha-β favorecem a agregação e a deposição de fibras amiloides insolúveis, resultando, portanto, em efeitos citotóxicos em várias estruturas, incluindo fígado, nervos periféricos, pele, trato gastrointestinal, rins e miocárdio.
Cerca de 130 mutações no gene da TTR já foram identificadas, levando a fenótipos diferentes que variam de acordo com o tipo de mutação e a idade em que os primeiros sintomas se manifestam.
A formação de placas amiloides não é exclusiva de pacientes idosos, podendo ocorrer em qualquer fase da vida, embora seja mais comum entre a segunda e a nona décadas. O depósito de amiloide freqüentemente começa muito antes do aparecimento dos sintomas clínicos, assim como em outras doenças neurodegenerativas.
Epidemiologia da polineuropatia amiloidótica familiar
Estima-se que a prevalência da PAF varia entre 0,9 e 1,1 casos a cada 10.000.000 de pessoas, com uma expectativa de vida de 7 a 12 anos após o início dos sintomas.
No entanto, esses números podem ser subestimados, uma vez que muitos pacientes só são diagnosticados após a morte, tornando a PAF uma condição frequentemente subdignosticada.
Manifestações clínicas da polineuropatia amiloidótica familiar
O quadro clínico da Polineuropatia Amiloidótica Familiar (PAF) varia de acordo com a mutação genética e os órgãos afetados, sendo o coração e os nervos periféricos os mais impactados.
Os sintomas iniciais frequentemente incluem:
- Dor e parestesia nos pés;
- Perda sensorial térmica;
- Diminuição da sensibilidade tátil e reflexos do tornozelo.
Além disso, a PAF pode manifestar-se com perda de peso, diarreia, constipação, sensação de impotência, hipotensão ortostática, e boca e olhos secos.
Em alguns casos, os sintomas gastrointestinais podem surgir antes do desenvolvimento da polineuropatia periférica. Em outros, porém, manifestações autonômicas, como a falha da função sudomotora, podem ser os primeiros sinais.
O fenótipo clássico da amiloidose no Brasil caracteriza-se por neuropatia predominantemente em pequenas fibras, com perda sensorial dissociada e envolvimento autonômico precoce, especialmente em pacientes com história familiar. Por outro lado, pacientes com início tardio frequentemente apresentam grave perda sensorial, leve comprometimento autonômico, envolvimento cardíaco severo e ausência de história familiar.
Classicamente, a polineuropatia é simétrica nos membros inferiores, progredindo para os superiores em cerca de 5 anos, apresentando características axonais, ou seja, compromete funções motoras, sensoriais e autonômicas.
Por fim, a diferenciação entre a PAF e outras condições é facilitada pela ausência de ataxia, presença de dor neuropática descrita como dor relâmpago, comprometimento autonômico e fraqueza dos membros superiores.
Progressão da PAF
Os indicadores de progressão da doença incluem:
- Perda de peso não intencional;
- Agravamento de sintomas autonômicos;
- Evolução da neuropatia simpática sensório-motora;
- Complicações oftalmológicas;
- Manifestações cardíacas.
Além disso, avalia-se a progressão da PAF através de diversos testes e escores, como o escore de comprometimento neuropático (ECN) e o escore de deficiência neurológica.
Outras manifestações
Embora os principais sintomas associem-se à neuropatia, a PAF é uma condição multissistêmica com diversas manifestações e, portanto, requer uma abordagem multidisciplinar.
Manifestações cardíacas
O envolvimento cardíaco muitas vezes permanece assintomático durante muito tempo, mas afeta quase 50% dos pacientes e deve ser avaliado precocemente por meio de biomarcadores e exames de imagem. No momento que os sintomas surgem, muitas vezes já estão presentes insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada e/ou cardiomiopatia hipertrófica, além de síncope e edema periférico.
A amiloidose cardíaca divide-se em dois tipos: a sistêmica senil (não mutante) e a mutante (hereditária). A primeira é identificada por sintomas que geralmente começam na sétima década de vida, enquanto a amiloidose mutante tende a afetar o sistema nervoso autônomo e periférico, dependendo da mutação específica.
No Brasil, as alterações cardíacas mais comuns incluem:
- Distúrbios de condução ventricular;
- Taquicardia atrial;
- Repolarizações ventriculares não específicas;
- Complicações valvares;
- Aumento da ecogenicidade do miocárdio.
Manifestações oculares
As manifestações oculares associadas à PAF incluem:
- Síndrome do olho seco;
- Glaucoma;
- Amiloidose vítrea.
Manifestações gastrointestinais
Entre as principais manifestações do trato gastrointestinal, estão a gastroparesia, que caracteriza-se por sintomas como saciedade precoce e digestão lenta.
Além disso, com a progressão da doença, os indivíduos podem cursar com náuseas, vômitos, desidratação e inapetência. Dessa forma, muitos pacientes encontram-se desnutridos e com deficiência vitamínica nos estágios mais avançados da doença.
Manifestações renais
Embora raros, os casos de síndrome nefrítica e insuficiência renal progressiva podem ocorrer em pacientes com PAF. Diante disso, o acompanhamento da função renal deve ser realizado nesses pacientes.
Outras manifestações
A síndrome do túnel do carpo, que envolve uma neuropatia do nervo mediano, é uma condição frequente e inicial entre os pacientes com PAF.
Diagnóstico da polineuropatia amiloidótica familiar
Em áreas endêmicas, o diagnóstico da polineuropatia amiloidótica familiar costuma ocorrer em até um ano após o surgimento dos sintomas, devido ao monitoramento regular dos familiares em centros especializados.
Por outro lado, em regiões não endêmicas, esse tempo pode se estender de 3 a 4 anos. No Brasil, por exemplo, o intervalo entre o início dos sintomas e o diagnóstico é de cerca de 5,9 anos, o que corresponde a um desafio significativo para o manejo adequado da doença. Essa demora no diagnóstico deve-se à falta de histórico familiar, à variedade de manifestações clínicas que podem se assemelhar a outras neuropatias, aos diagnósticos incorretos, entre outras causas.
O diagnóstico da PAF envolve duas etapas: inicialmente, a suspeita clínica e, em seguida, a confirmação por meio de exames diagnósticos, como biópsias de locais onde ocorreu o depósito amiloide, sendo os mais comuns a glândula salivar, nervos, trato gastrointestinal e gordura abdominal. Em seguida, realiza-se o sequenciamento do gene TTR, com o objetivo de identificar mutações amiloidogênicas.
Embora a biópsia do tecido seja fundamental, uma biópsia negativa não descarta PAF, pois a sensibilidade do teste pode variar de acordo com o tipo de tecido, a mutação e a experiência do patologista.
Além disso, utiliza-se outras técnicas adicionais para o diagnóstico, como imuno-histoquímica com anticorpos anti-TTR e coloração Vermelho do Congo. Ademais, biomarcadores como a proteína protocaderina-10 também são úteis e podem ajudar a avaliar a gravidade e a progressão da neuropatia.
Por fim, realiza-se a avaliação cardíaca através de exames, como ECG, ecocardiograma e testes laboratoriais.
Tratamento da polineuropatia amiloidótica familiar
Para o manejo da polineuropatia amiloidótica familiar, é importante realizar uma abordagem multidisciplinar, envolvendo tratamento sintomático, anti-amiloidótico e terapias específicas para complicações em diversos órgãos, como coração, olhos, sistema gastrointestinal e rins.
Recomenda-se, ainda, o aconselhamento genético para pacientes e seus familiares, assim como a educação sobre a condição.
Transplante hepático
O transplante hepático, realizado pela primeira vez em 1990, foi uma das primeiras terapias modificadoras da doença, sendo considerada terapia padrão para PAF. Os fígados de pacientes com PAF, que geralmente têm boa morfologia e função, podem ser doados para pacientes em situação crítica, um procedimento conhecido como transplante hepático em dominó. Tal procedimento remove proteína transtirretina (TTR) mutada e pode melhorar a neuropatia sensorial e motora, aumentando a sobrevida em 20 anos.
Estudos indicam que o transplante hepático é mais eficaz em pacientes mais jovens (menos de 50 anos) com diagnóstico precoce e bom estado nutricional. No entanto, a deposição de amilóide pode continuar após o transplante, especialmente em casos de início sintomático tardio.
Além disso, em situações de cardiomiopatia grave devido à PAF, o transplante de coração pode ser associado ao fígado, exceto em pacientes com mutação V122l ou TTR wild type, visto que esses pacientes normalmente não respondem à terapia.
Embora o transplante hepático seja eficaz, apresenta limitações, como:
- Não reverter danos já causados em outros órgãos;
- Escassez de doadores;
- Efeitos adversos dos medicamentos imunossupressores.
- Taxa de mortalidade significativa em um e cinco anos.
Outras abordagens terapêuticas
Novas abordagens terapêuticas estão sendo investigadas, como estabilizadores cinéticos da TTR que impedem sua dissociação em monômeros com incorreto enovelamento. Além disso, o Diflunisal, um antiinflamatório não esteroidal, é utilizado off label nos estágios iniciais da doença, mas pode causar efeitos adversos.
O Tafamidis, por sua vez, é um estabilizador seletivo, que demonstrou eficácia em reduzir a progressão da neuropatia. Além disso, atua melhorando a qualidade de vida em pacientes em estágios iniciais da doença.
Por fim, alternativas mais recentes incluem terapias de silenciamento gênico, como o Patisiran e o Inotersen, que visam a supressão da produção de TTR mutante e não-mutante, mostrando resultados positivos em pacientes com comprometimento neurológico.
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Sugestão de leitura complementar
- Polineuropatia: etiologia, patogênese, quadro clínico, diagnóstico e manejo
- Amiloidose: fisiopatologia, diagnóstico e tratamento
Referências
- MONTEIRO, B. R. FONSECA, O. C. Polineuropatia amiloidótica familiar: uma revisão de literatura. Braz J Transpl. 2021.
- RUTKOVE, S. B. Overview of polyneuropathy. UpToDate, 2024.
- GOREVIC, P. D. Overview of amyloidosis. UpToDate, 2024.
