O HPV (do inglês, “human papilloma virus”, em português, “papilomavírus humano”) é um vírus de DNA de dupla-hélice, simples, com um capsídeo proteico, pertencente a família Papillomaviridae. O papilomavírus compreende cerca de 300 tipos diferentes de vírus e tem preferência pelas células escamosas e metaplásicas humanas. Cerca de 30 a 40 deles infectam o trato anogenital inferior, principalmente. Os tipos e subtipos são classificados conforme grau de homologia genética entre eles.
Conceito do Papilomavírus Humano
O Papilomavírus Humano (HPV) é a infecção sexualmente transmissível mais prevalente do mundo (estima-se que até 80% das mulheres sexualmente ativas terão contato com ele até os 50 anos) e é o fator mais fortemente associado ao câncer de colo de útero (sendo associado a 95% destes).
Os diversos tipos de HPV infectam diferentes partes do corpo humano – é como se tipos diferentes tivessem partes do corpo “preferidas”. Os tipos 1, 2 3 e 4 causam verrugas na pele – aquelas verrugas comuns, que certamente você já viu. Os tipos 6 e 11 estão mais relacionados às verrugas genitais, com baixo risco de progressão para câncer.
Já os tipos 16 e 18 são os mais associados a lesões anogenitais com transformação maligna (70% dos cânceres cervicais são associados a esses dois tipos), juntamente com os tipos 45, 31, 33, 52 e 58. Mas, grave os principais: 6 e 11 são associados à verrugas – sendo de baixo risco, 16 e 18 são associados ao câncer – portanto, de alto risco.
Uma maneira fácil de memorizar esses quatro tipos de vírus pode ser gravar os números 6, 11, 16 e 18 e, a partir daí, lembrar que os dois números mais baixos são de baixo risco (verrugas), e os dois números mais altos são de alto risco (malignidade).
Epidemiologia do Papilomavírus Humano
Como já mencionamos, o a infecção pelo Papilomavírus Humano (HPV) é a mais comum das infecções sexualmente transmissíveis mundialmente. O risco de uma mulher de 50 anos já ter tido contato com o vírus é maior que 80%.
Um estudo feito no Brasil relatou uma média nacional de prevalência da infecção por HPV de 54,6% – sendo que os tipos de alto risco foram encontrados em 38,4%. Entre as capitais, a de mais baixa prevalência foi Recife – 41,2%, enquanto a mais alta foi Salvador – 71,9%.
Virologia do HPV
O HPV é um vírus de DNA de dupla-hélice simples, com genoma circular e capsídeo icosaédrico proteico. Infecta principalmente células escamosas e metaplásicas humanas.
Seu DNA codifica 7 a 8 genes precoces (E1 a E8) e dois genes tardios ou estruturais (L1 e L2). Além de uma região de regulação, seus genes precoces (“E”, de “early”) controlam as funções no início do ciclo de vida viral, incluindo manutenção, replicação e transcrição do DNA. Estes genes são expressos inferiormente no epitélio. Os dois genes tardios (“L” de “late”) codificam proteínas do capsídeo e são expressos na camada superficial do epitélio. Essas últimas proteínas são necessárias mais tardiamente no ciclo de vida, para finalizar a montagem.
Ou seja, o vírus replica seu genoma nas células basais, com multiplicação viral ativa e expressão de genes de estrutura (L1 e L2) apenas no epitélio mais diferenciado. Por estar em camadas mais superficiais, o vírus consegue escapar melhor das células imunológicas.
O vírus então promove a multiplicação de células nas camadas superiores do epitélio, levando a hiperplasia e causando verrugas – lesões mucosas hiperplásicas brancas. Isto é, a verruga decorre por estímulo do vírus ao crescimento celular e espessamento da camada basal e espinhosa.
A proteína E1 se liga ao DNA e promove replicação viral, atuando como uma helicase. A proteína E2 também se liga ao DNA, auxiliando E1 e ativando a síntese do RNAm viral. A oncoproteína E5 ativa o receptor EGC, promovendo a replicação. A E4 rompe citoqueratinas e promove a liberação.
As proteínas E6 e E7 podem se tornar proteínas de imortalização: a proteína E6 se liga a proteína p53, impedindo a apoptose após dano ao DNA – a proteína p53 induz essa apoptose. A proteína E7 se liga ao pRb, ignorando o check point G1/S e permitindo a progressão do ciclo celular e da replicação.
A proteína L1 do HPV é a proteína de ligação viral, que se liga às integrinas na superfície celular e dá início a replicação. A L1 está associada a produção da proteína principal do capsídeo e, a L2, a proteína secundária do capsídeo.
A expressão gênica do HPV ocorre de forma sincrônica e dependente, com a diferenciação do epitélio escamoso. O ciclo de vida, portanto, só é completado em um epitélio escamoso totalmente diferenciado.
O Papilomavírus Humano (HPV) tem ciclo não lítico, sua capacidade de infecção depende da descamação das células infectadas. Uma nova infecção acontece quando proteínas dos capsídeos L1 e L2 se ligam à membrana basal epitelial ou às células basais, permitindo a entrada de partículas virais em novas células hospedeiras.
Existe ainda a infecção que pode iniciar o desenvolvimento de um câncer – a exemplo dos tipos 16 e 18. O genoma circular é quebrado nos genes E1 e E2 para ser incorporado e integrado, e isso faz com que os genes E1 e E2 sejam inativados. Isso bloqueia a replicação viral, mas não impede que outros genes sejam impressos, incluindo o E5, o E6 e o E7. As proteínas do E5, E6 e E7 dos subtipos 16 e 18 são determinadas como oncogenes.
A proteína E5 aumenta a multiplicação celular por estabilizar o receptor do fator de crescimento epidérmico, tornando as células mais sensíveis aos sinais de multiplicação. As proteínas E6 e E7, por sua vez, inativam as proteínas supressoras da multiplicação celular (supressoras de transformação), a p53 e o produto do gene de retinoblastoma p105. A E6 se liga a p53 e a marca para ser degradada, sendo que esta é uma proteína que induz apoptose em células anormais. Já a E7 se liga e inativa a p105.
A multiplicação celular e inativação da p53 vulnerabilizam a célula para mutações, aberrações cromossômicas ou ação de cofator, favorecendo sua transformação em uma neoplasia maligna.
Ou seja, o HPV infecta e se replica nas células epiteliais do cérvix, amadurecendo e liberando vírus conforme amadurecimento do epitélio. A multiplicação das células basais gera a verruga.
Em algumas células, no entanto, o genoma circular se quebra e se integra ao genoma do hospedeiro, inativando o E2. A expressão de outros genes sem a replicação viral estimula a multiplicação das células e possível progressão para neoplasia.
