A granulomatose com poliangiite (GPA), antes chamada de granulomatose de Wegener, é uma vasculite sistêmica que acomete os vasos sanguíneos de pequeno ou médio calibre, sendo os pequenos vasos mais frequentemente acometidos que os de médio calibre.
A granulomatose com poliangiite (GPA) afeta tanto a circulação arterial quanto a venosa. A causa da GPA é desconhecida, mas a proeminência do acometimento das vias respiratórias superiores e inferiores pode sugerir uma resposta a um antígeno inalado.
SAIBA MAIS! Em janeiro de 2011, os conselhos de administração do Colégio Americano de Reumatologia (ACR), da Sociedade Americana de Nefrologia (ASN) e da Liga Europeia contra o Reumatismo (EULAR) recomendaram que o nome “granulomatose de Wegener” fosse alterado para “granulomatose com polangiite”, abreviado como GPA. Essa mudança reflete um plano de mudança gradual de epônimos honoríficos para uma nomenclatura descritiva ou baseada na etiologia da doença.
A granulomatose com poliangiite é o protótipo das condições relacionadas ao autoanticorpo anticitoplasmático de neutrófilo (ANCA), que incluem também a poliangiite microscópica (PAM) e a granulomatose com poliangiite eosinofílica (GEPA, antiga Churg-Strauss).
Entretanto, como essas doenças possuem fenótipos clínicos singulares, em que os ANCA podem estar ausentes, a opinião de muitos reumatologistas é de que a granulomatose com poliangiite (de Wegener), a poliangiite microscópica e a síndrome de Churg-Strauss devem continuar sendo consideradas como entidades separadas. Acredita-se que os ANCA na verdade não iniciem o processo inflamatório, mas apenas o amplifique.
A granulomatose com poliangiite tem incidência anual descrita em 10 casos por milhão. Ocorre em pessoas com todos os antecedentes étnicos, mas entre os pacientes há um forte predomínio de brancos, em particular de ascendência norte-europeia.
A proporção entre homens e mulheres é de aproximadamente 1:1. Embora a média etária no momento do diagnóstico seja de 50 anos, a doença também acomete idosos e ocasionalmente crianças.
Fisiopatologia da Granulomatose com Poliangiite
As marcas histopatológicas características da granulomatose com poliangiite (GPA) são vasculite necrosante de pequenas artérias e veias, juntamente com formação de granulomas, que podem ser intravasculares ou extravasculares.
Imagem: Histologia do pulmão GPA. Esta área de necrose geográfica tem uma borda serpiginosa de histiócitos e células gigantes, envolvendo uma zona de necrose central. Vasculite também está presente, com neutrófilos e linfócitos infiltrando a parede de uma arteríola pequena (canto superior direito). Fonte: HARRISON. Medicina interna, (2013, p.2799).
O comprometimento pulmonar aparece como infiltrados cavitários múltiplos, bilaterais e nodulares, os quais, à biópsia, revelam a vasculite granulomatosa necrosante típica. As lesões das vias respiratórias superiores, particularmente aquelas nos seios paranasais e nasofaringe, revelam inflamação, necrose e formação de granulomas, com ou sem vasculite.
Imagem: Tomografia computadorizada de um paciente com granulomatose com poliangiite (de Wegener). O paciente desenvolveu infiltrados múltiplos, bilaterais e cavitários. Fonte: HARRISON. Medicina interna, (2013, p.2799).
Na forma mais inicial, o comprometimento renal é caracterizado por uma glomerulonefrite focal e segmentar, que pode evoluir para uma glomerulonefrite em crescente, rapidamente progressiva. A formação de granulomas só é vista raramente à biópsia renal. Em contraste com outras formas de glomerulonefrite, evidências de deposição de imunocomplexos não são encontradas na lesão renal da granulomatose com poliangiite.
SE LIGA! Além da tríade clássica da doença, que envolve os tratos respiratórios superior, inferior e renal, literalmente qualquer órgão pode ser envolvido por vasculite, granulomas, ou ambos.
Células mononucleares de sangue periférico obtidas de pacientes com GPA exibem secreção aumentada de IFN-γ, mas não de IL-4, IL-5, ou IL-10, em comparação com grupo controle de pacientes normais. Além disso, a produção de TNF-α, a partir de células mononucleares do sangue periférico e células T CD4+, está elevada. Além do mais, os monócitos de pacientes com GPA produzem quantidades aumentadas de IL-12. Estes achados indicam um padrão desequilibrado de citocinas de células T tipo TH1 nessa doença, o que pode ter implicações patogênicas e, talvez, em última instância, terapêuticas.
Revisão
Após se diferenciarem no timo a partir de precursores vindos da medula óssea, as células T migram para a periferia e ficam circulando entre os órgãos linfoides secundários.
Quando reconhecem os antígenos derivados dos patógenos, através da interação com as células apresentadoras de antígeno, sofrem mais um evento de diferenciação, agora gerando células efetoras ou de memória.
Os linfócitos T CD4+, cuja função é auxiliar outros tipos celulares (T helper ou Th, em inglês), podem se diferenciar em Th1, Th2, Th17 ou ainda outros subtipos, cada um deles secretor de um conjunto particular de citocinas.
Sabe-se que a resposta imunológica inata, induzida pelos patógenos, é capaz de modular a resposta Th, direcionando-a para um ou outro subtipo. Os Th1 produzem citocinas relacionadas principalmente com a defesa mediada por fagocitose contra agentes infecciosos intracelulares, como Interferon-gama (INF-γ), IL-2 e Fator de Necrose Tumoral alfa (TNF-α).
As Th2 secretam IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13, relacionadas com a produção de anticorpos IgE e reações imunes mediadas por eosinófilos e mastócitos contra alérgenos e helmintos.
ANCA
Uma alta porcentagem de pacientes com granulomatose com poliangiite desenvolve ANCA e estes anticorpos podem desempenhar um papel na patogenia dessa doença.
Dois tipos de ensaios de autoanticorpos anticitoplasmáticos de neutrófilos (ANCA) são amplamente utilizados:
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Ensaio de imunofluorescência indireta, utilizando leucócitos buffy coat com álcool
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Ensaio de imunoadsorção enzimática (ELISA), usando antígenos específicos purificados
Destas duas técnicas, o ensaio de imunofluorescência é mais sensível e o ELISA é mais específico. A abordagem ideal para o teste clínico para ANCA é, portanto, realizar imunofluorescência, se disponível, e ELISA para detectar anticorpos contra os antígenos alvo específicos para vasculite.
Na vasculite, os dois antígenos alvo relevantes são a proteinase 3 (PR3) e a mieloperoxidase (MPO). Tanto a PR3 quanto a MPO estão localizadas nos grânulos azurófilos dos neutrófilos e nos lisossomos peroxidase positivos dos monócitos.
No ensaio de imunofluorescência indireta com o padrão de ANCA citoplasmático (C-ANCA), a coloração é difusa em todo o citoplasma. A proteinase 3, uma proteinase sérica neutra presente nos grânulos azurófilos dos neutrófilos, é o principal antígeno C-ANCA, mas a mieloperoxidase pode ocasionalmente ser responsável.
O padrão ANCA perinuclear (P-ANCA) resulta de um padrão de coloração ao redor do núcleo, que representa um artefato de fixação de etanol. Com a fixação de etanol do substrato neutrófilo, os constituintes dos grânulos com carga positiva se reorganizam em torno da membrana nuclear com carga negativa, levando a fluorescência perinuclear. Entre os pacientes com vasculite, o anticorpo responsável por esse padrão geralmente é direcionado contra MPO e, apenas ocasionalmente, PR3.
Revisão
Os neutrófilos, ou leucócitos polimorfonucleares, são células arredondadas com diâmetros entre 10 e 14 μ.m, têm núcleos formados por dois a cinco lóbulos (mais frequentemente, três lóbulos) ligados entre si por finas pontes de cromatina.
O citoplasma do neutrófilo apresenta predominantemente grânulos específicos e azurófilos. Enquanto os grânulos azurófilos (lisossomos) contêm proteínas e peptídeos destinados a digestão e morte de microrganismos, os grânulos específicos, além de apresentar enzimas importantes no combate aos microrganismos, também têm componentes para reposição de membrana, e auxiliam na proteção da célula contra agentes oxidantes.
Os grânulos azurófilos contêm em seu interior uma matriz rica em proteoglicanos sulfatados, importantes para manter os diversos componentes do grânulo em estado quiescente. Grânulos atípicos ou vacúolos no citoplasma dos neutrófilos podem sugerir diferentes condições patológicas, como infecções bacterianas e inflamações sistêmicas.
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