Proteína C e Proteína S: Interpretação Clínica e Indicações
A dosagem de Proteína C e Proteína S é um exame laboratorial essencial na investigação de trombofilias hereditárias e adquiridas. A Proteína C é uma glicoproteína dependente de vitamina K, sintetizada no fígado, que atua como anticoagulante natural ao inativar os fatores Va e VIIIa da cascata de coagulação quando ativada pela trombomodulina no complexo trombina-trombomodulina. A Proteína S funciona como cofator não enzimático da Proteína C ativada, potencializando sua ação anticoagulante. A deficiência dessas proteínas, seja hereditária (autossômica dominante) ou adquirida, aumenta significativamente o risco de tromboembolismo venoso, incluindo trombose venosa profunda e embolia pulmonar. O exame é fundamental para estratificação de risco trombótico, decisão sobre anticoagulação prolongada e aconselhamento familiar. Sinônimos incluem dosagem de anticoagulantes naturais, PC funcional, PS livre e PS funcional.
Quando solicitar este exame?
- Investigação de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar inexplicada em pacientes com menos de 50 anos CID I82
- Tromboembolismo venoso recorrente sem fator provocador identificável CID I82
- Necrose cutânea induzida por varfarina (forte suspeita de deficiência de Proteína C) CID D68
- Rastreamento familiar de primeiro grau de paciente com deficiência documentada de Proteína C ou S CID D68
- Trombose venosa em sítio atípico (mesentérica, cerebral, portal) em pacientes jovens CID I81
- Púrpura neonatal fulminante com suspeita de deficiência homozigótica de Proteína C CID D65
- Avaliação de trombofilia antes de início de anticoncepcionais hormonais combinados em mulheres com história familiar de trombose CID Z86
- Investigação de perdas gestacionais recorrentes no segundo ou terceiro trimestre associadas a trombose placentária CID N96
- Tromboembolismo venoso em paciente sem fator de risco transitório evidente (cirurgia, imobilização, neoplasia) CID I26
- Avaliação de hipercoagulabilidade em pacientes com doença hepática crônica e eventos trombóticos paradoxais CID K74
Como é feito o exame?
Variáveis pré-analíticas e interferentes
- Uso de varfarina — reduz Proteína C e Proteína S por serem dependentes de vitamina K; suspender por pelo menos 2–4 semanas antes da coleta ou dosar durante uso de heparina
- Fase aguda de trombose — consumo de Proteína C e S na formação do trombo pode gerar resultados falsamente baixos; aguardar 4–6 semanas após o evento agudo
- Gestação — Proteína S livre diminui fisiologicamente a partir do primeiro trimestre, atingindo 40–50% dos valores basais; não dosar durante gestação
- Uso de anticoncepcionais orais com estrogênio — reduz Proteína S livre em até 20–30%; suspender por 4–6 semanas antes da coleta para resultado fidedigno
- Doença hepática aguda ou crônica descompensada — redução da síntese hepática de ambas as proteínas, dificultando distinção entre deficiência hereditária e adquirida
Valores de Referência
| Parâmetro | Homens | Mulheres | Crianças | Unidade |
|---|---|---|---|---|
| Proteína C funcional | 70–140% | 70–140% | 40–92% (neonatos); valores adultos atingidos aos 6 meses | % |
| Proteína S livre (antígeno) | 65–140% | 55–120% | 30–80% (neonatos); valores adultos atingidos aos 6 meses | % |
| Proteína S funcional | 65–130% | 55–120% | Não padronizado rotineiramente em neonatos | % |
Como interpretar o resultado?
| Achado | Interpretação | Próxima conduta |
|---|---|---|
| Proteína C funcional reduzida (< 70%) com Proteína S normal | Deficiência isolada de Proteína C, hereditária (tipo I — quantitativa, tipo II — qualitativa) ou adquirida (CIVD, hepatopatia, uso de varfarina) | Confirmar em segunda amostra após 4–6 semanas fora de anticoagulação com AVK; dosar Proteína C antigênica para classificar tipo I vs II |
| Proteína S livre reduzida (< 55% em mulheres, < 65% em homens) com Proteína C normal | Deficiência isolada de Proteína S, hereditária (tipo I, II ou III) ou adquirida (gestação, uso de estrogênio, síndrome nefrótica, CIVD) | Excluir causas adquiridas; confirmar em segunda amostra; dosar Proteína S total e livre para classificação do tipo de deficiência |
| Proteína C e Proteína S reduzidas simultaneamente | Provável causa adquirida: uso de varfarina, doença hepática crônica, CIVD aguda, deficiência de vitamina K. Deficiência combinada hereditária é extremamente rara | Solicitar TP/INR e dosagem de fator V para avaliar função hepática; reavaliar após suspensão de AVK por 2–4 semanas |
| Proteína C funcional muito reduzida (< 20%) em neonato com púrpura | Fortemente sugestivo de deficiência homozigótica de Proteína C, condição grave com alto risco de púrpura fulminante neonatal e CIVD | Emergência hematológica: infusão de concentrado de Proteína C ou plasma fresco congelado; iniciar anticoagulação; encaminhar para centro especializado |
| Proteína S funcional reduzida com Proteína S livre normal | Pode indicar deficiência tipo II de Proteína S (qualitativa) ou interferência por fator V de Leiden/anticoagulante lúpico no ensaio funcional | Pesquisar fator V de Leiden e anticorpos antifosfolípides; repetir com método diferente (ELISA) se suspeita de interferência |
| Valores normais de Proteína C e S em paciente com trombofilia clínica | Não exclui trombofilia; investigar outras causas como fator V de Leiden, mutação G20210A da protrombina, antitrombina III, anticorpos antifosfolípides e hiper-homocisteinemia | Ampliar painel de trombofilia com pesquisa de fator V de Leiden, mutação da protrombina, antitrombina III, anticoagulante lúpico e anticardiolipina |
| Proteína C elevada (> 140%) | Achado inespecífico, sem significado patológico definido; pode ocorrer em estados inflamatórios agudos como reagente de fase aguda inversa | Não requer investigação adicional; correlacionar com contexto clínico |
| Proteína S livre reduzida em mulher jovem usando anticoncepcional oral combinado | Redução adquirida por efeito estrogênico sobre a proteína carreadora (C4b-BP), aumentando a fração ligada e diminuindo a livre. Não representa deficiência hereditária | Suspender anticoncepcional por 4–6 semanas e repetir dosagem para avaliação fidedigna; considerar método contraceptivo alternativo se confirmada deficiência |
Diagnóstico Diferencial
| Alteração | Hipóteses diagnósticas | Exames complementares | Especialidade |
|---|---|---|---|
| Proteína C ou S reduzida + TVP/TEP em jovem | Deficiência hereditária de Proteína C/S, fator V de Leiden, mutação da protrombina, síndrome antifosfolípide | Painel completo de trombofilia: antitrombina III, fator V de Leiden, mutação G20210A, anticorpos antifosfolípides, homocisteína | Hematologia |
| Proteína C e S reduzidas + TP alargado | Uso de varfarina, doença hepática crônica, deficiência de vitamina K, CIVD | TP/INR, fibrinogênio, D-dímero, fator V, albumina, bilirrubinas, transaminases | Hematologia / Hepatologia |
| Proteína S livre reduzida isolada em mulher jovem | Efeito estrogênico (ACO/gestação), deficiência hereditária tipo III, síndrome nefrótica | Repetir após suspensão de estrogênio por 4–6 semanas, proteinúria de 24h, Proteína S total | Hematologia / Ginecologia |
| Proteína C muito reduzida em neonato com púrpura | Deficiência homozigótica de Proteína C, CIVD neonatal, sepse neonatal | TP/INR, TTPa, fibrinogênio, D-dímero, hemoculturas, dosagem de Proteína C antigênica, estudo genético | Hematologia pediátrica / Neonatologia |
Medicamentos e Interferentes
- Varfarina e outros antagonistas de vitamina K — reduzem Proteína C e S por inibirem a carboxilação gama dos fatores dependentes de vitamina K; aguardar 2–4 semanas após suspensão
- Heparina não fracionada e HBPM — podem causar elevação discreta da Proteína C funcional por interferência no substrato cromogênico em alguns ensaios
- Gestação — reduz Proteína S livre progressivamente a partir do primeiro trimestre devido ao aumento de C4b-BP (proteína de ligação do complemento)
- Doença hepática crônica — reduz síntese de ambas as proteínas proporcionalmente à gravidade da disfunção hepática, mimetizando deficiência hereditária
Contextos Clínicos Especiais
Idoso
Os níveis de Proteína C tendem a se manter estáveis ou discretamente aumentar com a idade. A Proteína S livre pode reduzir discretamente. A investigação de trombofilia hereditária em idosos com primeiro episódio trombótico após 60 anos tem menor rendimento diagnóstico, devendo-se priorizar investigação de neoplasia oculta.
Gestante
A Proteína S livre diminui fisiologicamente durante a gestação, atingindo 40–50% dos valores basais no terceiro trimestre, por aumento da C4b-BP estrogênio-dependente. Não se deve dosar Proteína S durante a gestação para investigação de trombofilia hereditária. Proteína C mantém-se relativamente estável. Em gestantes com trombose prévia e deficiência documentada, profilaxia com HBPM deve ser considerada durante toda a gestação e puerpério.
Exames Relacionados
Condições Clínicas Relacionadas (CID-10)
Perguntas Frequentes
A Proteína C é um anticoagulante natural dependente de vitamina K, produzido no fígado. Quando ativada pelo complexo trombina-trombomodulina na superfície endotelial, ela inativa os fatores Va e VIIIa da cascata de coagulação, limitando a formação de trombina e prevenindo trombose excessiva. A Proteína S atua como cofator essencial dessa reação.
Não. A varfarina reduz os níveis de Proteína C e S por serem proteínas dependentes de vitamina K. Resultados obtidos durante anticoagulação com varfarina são ininterpretáveis para diagnóstico de deficiência hereditária. Deve-se suspender a varfarina por 2–4 semanas, com transição para heparina, antes da coleta. Anticoagulantes orais diretos (DOACs) também podem interferir em ensaios funcionais.
Deficiência hereditária: transmissão autossômica dominante, presente desde o nascimento, níveis persistentemente reduzidos (confirmados em duas dosagens separadas). Prevalência de 0,2–0,4% para Proteína C e 0,1–0,7% para Proteína S. Deficiência adquirida: secundária a uso de varfarina, doença hepática, CIVD, gestação, uso de estrogênio ou sepse. É transitória e reversível com tratamento da causa base.
Não se recomenda. A Proteína S livre diminui fisiologicamente durante a gestação, atingindo 40–50% dos valores basais no terceiro trimestre, devido ao aumento da proteína carreadora C4b-BP mediado por estrogênio. Dosagens realizadas na gestação geram resultados falsamente baixos. A investigação deve ser realizada pelo menos 6 semanas após o parto e fora de uso de anticoncepcionais hormonais.
Referências
- Marlar RA, et al. Laboratory testing for protein C deficiency/protein S deficiency: an ISTH SSC communication. J Thromb Haemost. 2021;19(1):68-74. 10.1111/jth.15110
- Connors JM. Thrombophilia testing and venous thrombosis. N Engl J Med. 2017;377(12):1177-1187. 10.1056/NEJMra1700365
- Baglin T, et al. Clinical guidelines for testing for heritable thrombophilia. Br J Haematol. 2010;149(2):209-220. 10.1111/j.1365-2141.2009.08022.x