A eritrocitose caracteriza-se pelo aumento anormal da concentração de hemoglobina e/ou do hematócrito no sangue periférico, podendo refletir tanto uma verdadeira expansão da massa eritrocitária quanto situações de hemoconcentração.
Esse achado laboratorial, relativamente frequente na prática clínica, pode ter origem em processos primários, como a policitemia vera, resultante de mutações clonais nas células progenitoras hematopoiéticas, ou em mecanismos secundários, geralmente relacionados à hipóxia crônica, tumores secretores de eritropoietina ou uso de substâncias que estimulam a eritropoiese.
Diante da ampla variedade de causas possíveis, a avaliação diagnóstica exige abordagem sistemática, integrando história clínica, exames laboratoriais e testes moleculares, de modo a distinguir corretamente a etiologia. Tal distinção é fundamental não apenas para o tratamento adequado, mas também para a prevenção de complicações graves, como trombose e eventos cardiovasculares.
Nesse contexto, compreender as causas primárias e secundárias da eritrocitose, assim como os métodos diagnósticos e estratégias de manejo, é essencial para a prática médica.
Fisiopatologia da eritrocitose e conceitos fundamentais
Os glóbulos vermelhos (hemácias) originam-se das células-tronco hematopoiéticas multipotentes, passando por estágios de comprometimento e diferenciação até atingirem a maturidade. Esse processo ocorre principalmente na medula óssea e é regulado por fatores de crescimento hematopoiéticos, sendo a eritropoietina (EPO) o mais importante.
A eritropoietina, produzida em sua maior parte pelos rins, atua como principal estímulo para a proliferação e diferenciação dos precursores eritroides. Sua produção é regulada por um mecanismo de feedback negativo dependente da oxigenação tecidual. Portanto, situações de hipóxia, seja por anemia, hipoxemia ou redução do fluxo sanguíneo renal, ativam células produtoras de EPO, aumentando a eritropoiese como forma de compensação.
O eritrócito maduro, por sua vez, é uma célula anucleada em formato bicôncavo, projetado para maximizar a troca gasosa e transitar com flexibilidade pelos vasos sanguíneos. Do ponto de vista funcional, cada eritrócito vive cerca de 120 dias, sendo responsável por transportar oxigênio dos pulmões aos tecidos e remover dióxido de carbono, que retorna majoritariamente na forma de bicarbonato. Além disso, os eritrócitos também apresentam mecanismos antioxidantes que protegem suas membranas e proteínas de lesões oxidativas.
Assim, a eritrocitose resulta da interação entre regulação hormonal (EPO), necessidade de oxigênio tecidual e capacidade funcional das hemácias. Trata-se de um processo dinâmico que assegura a manutenção da oxigenação adequada do organismo e reflete um equilíbrio fino entre produção, função e destruição dos glóbulos vermelhos.
Terminologia e classificação da eritrocitose
O termo eritrocitose descreve a elevação anormal da concentração de hemoglobina (Hb) e/ou do hematócrito (Hct) no sangue periférico. Considera-se eritrocitose quando os valores de hemoglobina ultrapassam 16,5 g/dL em homens ou 16,0 g/dL em mulheres, bem como hematócrito acima de 49% em homens e 48% em mulheres.
Do ponto de vista conceitual, a eritrocitose classifica-se em relativa ou absoluta:
- Eritrocitose relativa: caracteriza-se pelo aumento aparente de hemoglobina e hematócrito decorrente apenas da redução do volume plasmático, sem alteração real na massa de hemácias. Isso ocorre em situações de hemoconcentração, como desidratação.
- Eritrocitose absoluta: corresponde a um aumento verdadeiro da massa eritrocitária, podendo ser subdividida em:
- Primária: causada por mutações adquiridas ou hereditárias nas células progenitoras da linhagem eritroide, sendo a policitemia vera o exemplo clássico.
- Secundária: relacionada a níveis elevados de eritropoietina (EPO), geralmente em resposta à hipóxia ou a outras condições que estimulam a produção desse hormônio.
Causas primárias da eritrocitose
Como já mencionado, a eritrocitose primária ocorre quando há alterações nas próprias células progenitoras dos eritrócitos, resultando em aumento da massa eritrocitária de forma independente dos níveis séricos de eritropoietina (EPO). Essas causas classificam-se em adquiridas ou hereditárias.
Nas formas adquiridas, o exemplo mais comum é a policitemia vera, uma neoplasia mieloproliferativa frequentemente associada à mutação JAK2 V617F. Essa condição provoca aumento da massa de hemácias por meio de um processo clonal e pode envolver outras mutações presentes em neoplasias mieloproliferativas.
Já nas formas hereditárias, estão incluídas mutações germinativas que afetam mecanismos de regulação da eritropoiese, como:
- Mutação do gene VHL, responsável pela chamada eritrocitose de Chuvash;
- Alterações no receptor da eritropoietina (EPO), que tornam as células progenitoras hiper-responsivas ao estímulo hormonal;
- Hemoglobinopatias de alta afinidade pelo oxigênio, nas quais a liberação reduzida de oxigênio aos tecidos estimula a produção compensatória de hemácias.
Causas secundárias da eritrocitose
A eritrocitose secundária caracteriza-se pelo aumento da massa de hemácias em resposta a níveis elevados de eritropoietina (EPO).
Na maioria dos casos, esse aumento é uma resposta fisiológica à hipóxia tecidual, mas também pode ocorrer de forma autônoma, quando há produção de EPO por tumores, independentemente da oxigenação do organismo.
Eritrocitose associada à hipóxia
A elevação da EPO em resposta à hipóxia pode ocorrer por diversos fatores:
- Doenças cardiopulmonares crônicas, como doença pulmonar crônica, cardiopatia cianótica e apneia obstrutiva do sono.
- Residência em altitudes elevadas, onde a pressão parcial de oxigênio no ar inspirado é reduzida.
- Hipóxia tecidual funcional, causada por hemoglobinas com alta afinidade pelo oxigênio, exposição ao monóxido de carbono (CO) ou condições hereditárias raras.
O tabagismo também contribui para a eritrocitose por combinar hipóxia, exposição ao CO e efeitos relacionados à doença pulmonar.
Além disso, a eritrocitose pode surgir de alterações renais que reduzem a detecção de oxigênio pelos rins, como estenose da artéria renal, cistos renais, hidronefrose ou após transplante renal.
Eritrocitose associada a tumores (paraneoplásica)
Alguns tumores produzem EPO de forma autônoma, levando à eritrocitose paraneoplásica. Entre os mais comuns estão:
- Carcinoma hepatocelular: cerca de 25% dos pacientes podem apresentar eritrocitose devido à produção de EPO pelo tumor.
- Carcinoma de células renais: eritrocitose ocorre em 1 a 5% dos casos, geralmente associada a regulação aberrante de fatores induzíveis por hipóxia, como mutações no gene VHL.
- Hemangioblastomas: tumores de crescimento lento do sistema nervoso central, muitas vezes ligados a mutações de VHL, que causam produção paraneoplásica de EPO.
- Leiomiomas uterinos (miomas): podem secretar EPO, levando a eritrocitose secundária.
Diagnóstico da eritrocitose
A eritrocitose pode ser identificada de forma incidental em hemogramas completos ou durante a investigação de outros achados clínicos.
A primeira etapa do diagnóstico consiste em diferenciar entre eritrocitose relativa, causada pela redução do volume plasmático, e eritrocitose absoluta, resultante do aumento real do número de hemácias. Essa distinção inicial, associada ao contexto clínico, orienta a avaliação subsequente para determinar a causa subjacente.
A urgência da investigação depende da presença de complicações agudas, como acidente vascular cerebral ou dor torácica, que requerem tratamento imediato com medidas como hidratação e flebotomia. Em pacientes estáveis, a urgência é determinada pelo nível de hematócrito e pela presença de sinais sugestivos de policitemia vera (PV) ou outras neoplasias mieloproliferativas, como prurido, eritromelalgia ou esplenomegalia.
História e exame físico
A anamnese deve investigar sintomas de hiperviscosidade, tromboses, sangramentos e sinais específicos de policitemia vera, incluindo prurido aquagênico, eritromelalgia e esplenomegalia.
Além disso, também é importante identificar fatores de risco para eritrocitose secundária, como:
- Depleção de volume;
- Doenças cardíacas ou pulmonares;
- Exposição a monóxido de carbono;
- Tabagismo;
- Uso de andrógenos ou doping sanguíneo;
- Histórico familiar de hemoglobinopatias hereditárias ou outras síndromes hematológicas.
O exame físico, por sua vez, deve avaliar sinais de hipóxia, hiperviscosidade e neoplasia mieloproliferativa, incluindo:
- Cianose;
- Fácies pletóricas;
- Baqueteamento digital;
- Esplenomegalia ou massas abdominais.
Exames complementares
O hemograma completo e o esfregaço sanguíneo são essenciais para a avaliação inicial, permitindo identificar alterações nos eritrócitos, leucócitos e plaquetas.
Como já mencionado, os critérios da Organização Mundial da Saúde definem eritrocitose como hemoglobina acima de 16,5 g/dL em homens ou 16,0 g/dL em mulheres, e hematócrito acima de 49% em homens ou 48% em mulheres. O esfregaço sanguíneo, por sua vez, pode revelar células imaturas ou anormais, sugerindo uma neoplasia mieloproliferativa subjacente.
Além disso, realiza-se a oximetria de pulso em repouso e após esforço para estimar a oxigenação tecidual, sendo valores abaixo de 92% sugestivos de hipóxia sistêmica.
A dosagem sérica de eritropoietina (EPO), por sua vez, é fundamental para diferenciar eritrocitose primária (EPO baixa ou ausente) de secundária (EPO elevada).
Ademais, exames bioquímicos e análise de urina ajudam a identificar causas secundárias, incluindo disfunção renal ou tumores produtores de EPO.
Testes moleculares, como a mutação JAK2 V617F, são indicados em pacientes com suspeita de policitemia vera ou neoplasia mieloproliferativa ou níveis de EPO baixos ou normais, enquanto a pesquisa de mutações no exon 12 de JAK2 é realizada se o JAK2 V617F for negativo e houver suspeita clínica persistente. Da mesma forma, realiza-se a biópsia de medula óssea apenas quando há evidência clínica ou molecular de policitemia vera ou neoplasia mieloproliferativa.
Por fim, investigação da eritrocitose secundária deve ser direcionada conforme os sintomas e pode incluir radiografia de tórax, oximetria noturna, testes de função pulmonar, gases sanguíneos, ecocardiografia e exames de imagem abdominais/pélvicos. Em casos selecionados, indica-se a neuroimagem para investigar tumores produtores de EPO.
Manejo da eritrocitose
O manejo da eritrocitose deve ser orientado pela causa subjacente:
- Pacientes com doença pulmonar hipóxica podem necessitar de oxigenoterapia prolongada;
- Aqueles com eritrocitose induzida por testosterona devem suspender o hormônio temporariamente, podendo reiniciá-lo em doses menores após normalização do hematócrito;
- Pacientes pós-transplante renal podem se beneficiar de inibidores da enzima conversora de angiotensina ou bloqueadores do receptor de angiotensina.
Além disso, na eritrocitose secundária, como o risco de tromboembolismo não é significativamente elevado, a flebotomia não é recomendada de rotina.
No caso da policitemia vera, o tratamento tem objetivos específicos: aliviar sintomas, reduzir o risco de trombose e monitorar possíveis complicações, como mielofibrose ou leucemia aguda. Portanto, a conduta padrão inclui o uso de ácido acetilsalicílico em baixas doses e flebotomia para manter o hematócrito abaixo de 0,45. Ademais, a citorredução, normalmente com hidroxiureia, é indicada para pacientes com alto risco trombótico.
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Referências
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- Tefferi, A. Diagnostic approach to the patient with erythrocytosis/polycythemia. UpToDate, 2023.
