A Diretriz sobre Diagnóstico, Prevenção e Tratamento de Complicações Tromboembólicas na COVID-19, foi elaborada em junho de 2020 pela Associação Brasileira de Hematologia e Terapia Celular (ABHH), Sociedade Brasileira de Trombose e Hemostasia e pelo Comitê de Trombose e Hemostasia da ABHH. O projeto de diretriz visa combinar informações na área da saúde para padronizar as condutas, auxiliar no raciocínio clínico e na tomada de decisões dos médicos frente à COVID-19.
Métodos
Foi feita uma revisão de literatura e discussão de evidências disponíveis a respeito da associação entre coagulopatia, trombose e COVID-19 por um painel de especialistas com 15 membros da SBTH e do Comitê de Hemostasia da ABHH. O banco de dados usado foi o MEDLINE. As pesquisas utilizaram os termos MESH relacionados à exposição (ou seja, coronavírus 2019, SARS-COV-2, COVID-19, sepse, SARS), intervenções (ou seja, anticoagulante, antiagregante, testes) e desfechos (ou seja, hemostasia, coagulação, tromboembolismo venoso, embolia e trombose). Estudos clínicos, particularmente relatos de casos, séries de casos, relatos de resultados terapêuticos, coortes prospectivas e casos-controle, foram selecionados para esta revisão.
Não foi possível organizar um guia formal, baseado em evidências sobre os assuntos, diante da falta de ensaios clínicos robustos sobre prevenção e tratamento do tromboembolismo venoso e pelo fato da literatura médica estar em rápida evolução. As informações contidas neste documento são internacionais e foram adotadas no contexto do Brasil.
Papel da coagulação intravascular disseminada na COVID 19
A evolução da sepse e a resposta aos patógenos envolvem a ativação de múltiplos sistemas entre os quais a imunidade inata e a hemostasia. Há evidências de que ambos sistemas contribuem para a erradicação de patógenos, facilitando o acesso e a função microbicida dos fagócitos. No entanto, o desequilíbrio ou a perda da chamada resposta imunotrombótica pode levar a danos secundários mediados pela formação de trombos.
Portanto, alterações laboratoriais consistentes com a ativação da hemostasia e fibrinólise, tais como aumentos dos níveis de D-dímero, prolongamento do tempo de protrombina (TP), aumento de fibrinogênio, bem como o consumo de plaquetas e fibrinogênio em casos mais graves, podem ser observados no curso de várias infecções, e devem ser considerados como parte da resposta do hospedeiro a patógenos.
Houve recentemente uma comparação dos níveis de D-dímero entre COVID-19 e pacientes com pneumonia não-COVID-19 na China, níveis semelhantes foram observados em ambas as condições. Da mesma forma, fenômenos como o acúmulo de fibrina em espaços alveolares e a formação de trombose microvascular descritos na COVID-19, que levantou questões sobre se os anticoagulantes devem ser usados em doses mais elevadas nesses pacientes, também fazem parte da imunotrombose e têm sido descritos em outras formas de SRAG. Além disso, tratamentos com moléculas anticoagulantes não foram capazes de melhorar a sobrevida da sepse nesses pacientes.
Portanto, até que o benefício do uso de doses terapêuticas de anticoagulantes em pacientes com COVID-19 baseado apenas nos níveis de D-dímero (ou seja, na ausência de suspeita ou comprovação de tromboembolismo venoso [TEV]) seja demonstrado por ensaios clínicos, o uso de anticoagulantes na COVID-19 deve ser restrito à profilaxia de TEV, ou ao tratamento de eventos agudos de trombose. Isso inclui trombose venosa profunda (TVP) (tanto sintomática quanto assintomática, detectada por métodos de triagem), tromboembolismo pulmonar (TEP) e trombose associada ao cateter.
Monitoramento da coagulopatia
A hipercoagulabilidade na COVID-19 é caracterizada pelo aumento dos níveis de fibrinogênio e D-dímero, TP e tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPa) prolongados, trombocitopenia leve (100-150 x 109/L), níveis elevados do fator VIII (FVIII) e fator Von Willebrand (VWF). Além disso, sinais de DIC foram observados em estágios avançados da COVID-19 grave.
Os níveis de D-dímero são particularmente altos em pacientes gravemente doentes, em UTI e entre os não-sobreviventes, o que sugere que o D-dímero é um marcador de prognóstico da COVID-19 e deve ser inicialmente solicitado para todos os pacientes hospitalizados.
Portanto, considerando o impacto clínico da hipercoagulabilidade na COVID-19, recomenda-se a análise do esfregaço de sangue periférico, contagem de plaquetas, TP, TTPa, fibrinogênio e D-dímero para todos os pacientes hospitalizados. Esses parâmetros devem ser monitorados regularmente em pacientes graves. Aumento dos valores de D-dímero e outras variáveis clínicas, como níveis de oxigenação e parâmetros do ventilador, e possivelmente estudos de imagem, sempre que possível, devem ser avaliados em conjunto para a suspeita de eventos trombóticos, e a necessidade de anticoagulação. O intervalo de tempo mais adequado entre os testes é incerto e a realização dos testes deve ser baseada na indicação clínica, na disponibilidade dos ensaios e na capacidade e instalações laboratoriais locais.
Avaliação sistemática do tromboembolismo venoso
A incidência acumulada de TEV em pacientes com COVID-19 varia de 8% a 69%, com maior incidência entre os pacientes em UTI. Com base na preocupação com o aumento do risco de TEV e a importância da detecção precoce da doença, alguns especialistas e sociedades médicas recomendam a triagem de TVP em pacientes com COVID-19 na admissão em UTI e posteriormente a cada 4 a 5 dias. Nesse contexto, o Doppler venoso é o exame de escolha, pois é de fácil realização e confere poucos riscos. Além disso, pode ser realizado no leito do paciente, sem a necessidade de retirar o paciente da UTI.
Sugere-se a realização de Doppler venoso em pacientes na admissão em leito de UTI e regularmente (idealmente a cada 4-5 dias), conforme disponibilidade, para detectar TVP e prevenir suas complicações. Sugere-se também a vigilância para sinais clínicos e ecográficos de TEP, tendo em vista que o TEP parece ser mais incidente do que TVP em pacientes com COVID-19. A triagem de rotina para TEV com base apenas nos valores de D-dímero não pode ser recomendada neste momento para pacientes hospitalizados com COVID-19.
Profilaxia de tromboembolismo venoso
Indicação de tromboprofilaxia
A avaliação de risco de TEV é recomendada para todos os pacientes cirúrgicos ou médicos internados em um hospital e aqueles com doenças respiratórias e infecciosas agudas, sendo considerados como tendo alto risco de TEV hospitalar, de acordo com diretrizes internacionais.
Entretanto, o risco de TEV hospitalar parece ser maior em pacientes hospitalizados com COVID-19 do que em outros pacientes médicos. Foi demonstrado que 40% dos pacientes com COVID-19 (407/1026) já apresentam alto risco trombótico pelo escore de Pádua (maior ou igual a 4) na internação e, sem tromboprofilaxia uma grande proporção de pacientes pode desenvolver TEV, como mostra uma coorte chinesa de casos graves de COVID-19 em que 25% dos pacientes apresentaram TVP dos membros inferiores durante a internação. Essas observações sugerem que o risco de trombose na COVID-19 é resultado não apenas dos problemas respiratórios e da doença infecciosa, mas também da coagulopatia associada à doença.
A incidência acumulada de TEV em pacientes com COVID-19 durante a internação em enfermarias gerais varia de 6% a 9%. Metade desses eventos trombóticos foram diagnosticados nas primeiras 24 horas de internação e 56% dos pacientes não estavam recebendo tromboprofilaxia.
Sendo assim, recomenda-se que todo o paciente internado por suspeita ou confirmação de COVID-19 deve receber tromboprofilaxia farmacológica, na ausência de contraindicações absolutas. Sugere-se o uso de heparina de baixo peso molecular (HBPM) devido à facilidade de uso e à posologia diária única. Como alternativa, a heparina não fracionada (HNF) ou fondaparinux (particularmente para pacientes com trombocitopenia induzida por heparina) podem ser utilizados para tromboprofilaxia. No caso da tromboprofilaxia farmacológica ser contraindicada, a profilaxia mecânica deve ser usada como alternativa. A Tabela 1 contém as contraindicações para tromboprofilaxia farmacológica em pacientes médicos hospitalizados.
Sugere-se a realização de Doppler venoso em pacientes na admissão em leito de UTI e regularmente (idealmente a cada 4-5 dias), conforme disponibilidade, para detectar TVP e prevenir suas complicações. Sugere-se também a vigilância para sinais clínicos e ecográficos de TEP, tendo em vista que o TEP parece ser mais incidente do que TVP em pacientes com COVID-19. A triagem de rotina para TEV com base apenas nos valores de D-dímero não pode ser recomendada neste momento para pacientes hospitalizados com COVID-19.
Dose de anticoagulação para profilaxia
Entre os pacientes com COVID-19 graves internados em UTI, a incidência cumulativa de eventos trombóticos hospitalares varia de 40% a 60%, mesmo com o uso de tromboprofilaxia farmacológica. A complicação trombótica mais diagnosticada tem sido o TEP. Com base nessa observação, alguns autores e sociedades médicas defendem o uso de doses intermediárias ou terapêuticas de HBPM para profilaxia de TEV em pacientes com COVID-19 internados em UTI.
As medicações e posologias já propostos nesse sentido são enoxaparina 40 mg duas vezes por dia, enoxaparina 1mg por Kg uma vez ao dia, doses terapêuticas de HBPM (tipo de HBPM não especificado), nadroparina 5.700 UI uma vez ao dia e nadroparin 2.850 UI duas vezes por dia (peso corporal < 100 kg). É importante pontuar que eventos trombóticos também foram diagnosticados em pacientes que já recebiam doses intermediárias ou terapêuticas de HBPM. Middeldorp et al. relataram, ainda, que o risco de TEV em pacientes com COVID-19 internados em UTI foi semelhante no período em que a dose padrão de profilaxia com nadroparina foi dobrada (58%) em comparação ao período em que a profilaxia padrão foi utilizada (41%).
Embora o risco trombótico seja alto na COVID-19 grave, possivelmente maior do que em pacientes graves não-COVID-19, não há evidências, até o momento, que apoiem o aumento da dose de profilaxia farmacológica para doses intermediárias nem terapêuticas. No entanto, ajustes nas doses profiláticas de HBPM e HNF têm sido sugeridas para pacientes cirúrgicos e clínicos obesos, sendo portanto razoável que essas doses sejam utilizadas em pacientes obesos hospitalizados com COVID-19.
Além disso, estudos de autópsia demonstraram a predominância da trombose microvascular nos pulmões, coincidente com marcadores de inflamação, que é uma marca registrada de infecção prolongada e sepse. Como mencionado acima, o tratamento anticoagulante para sepse falhou em vários estudos no passado.
Portanto, até que surjam novas evidências sobre o benefício do aumento das doses profiláticas, sugere-se o uso de HBPM na dose padrão para tromboprofilaxia, ajustada para peso corporal e função renal, em pacientes internados em enfermarias gerais ou UTI, a menos que haja contraindicações específicas. A Tabela 2 contém as dosagens recomendadas para profilaxia de TEV.
Duração da profilaxia farmacológica
Na COVID-19, embora não existam estudos específicos sobre a duração mais adequada da tromboprofilaxia, esta deve ser prescrita ao menos durante todo o período de internação, exceto se houver contraindicação. Uma vez que há uma pressão generalizada para a alta precoce dos pacientes, uma consideração importante é completar um curso mínimo de tromboprofilaxia farmacológica por pelo menos 7 dias. Seguindo esse raciocínio, foi sugerida a manutenção da tromboprofilaxia após a alta hospitalar para pacientes com COVID-19 com alto risco para TEV ou imobilidade, a menos que haja contraindicações específicas.
Diagnóstico e tratamento do tromboembolismo venoso
A suspeita de TVP baseia-se na presença de edema, dor, vermelhidão ou cianose unilateral do membro. A suspeita de TEP baseia-se em características clínicas, como a piora abrupta da PaO2/FiO2 e instabilidade hemodinâmica sem causa aparente, a presença de marcadores visualizados em ecocardiografia, como hipertensão pulmonar ou dilatação abrupta, hipocinesia ou trombo em trânsito no ventrículo direito, e o aumento de troponina cardíaca ou do pró-peptídeo natriurético tipo-B. O diagnóstico de TVP e TEP agudos deve ser confirmado por exames de imagem, dos quais, idealmente, ultrassom das extremidades inferiores e angiotomografia pulmonar, respectivamente.
No caso de a realização do exame de imagem não ser viável devido a algum motivo, o diagnóstico presuntivo de TEV agudo pode ser realizado com base no histórico clínico associado ao exame físico e exames laboratoriais ou outros testes disponíveis. Dado que os pacientes com COVID-19 apresentam uma elevação significativa de D-dímero na admissão e não há valor de corte validado para discriminar pacientes com alto risco de TEV, o diagnóstico de TEV não deve ser baseado apenas nos valores de D-dímero.
A abordagem terapêutica do evento trombótico agudo deve ser baseada nas diretrizes atuais. Recomenda-se o uso de HBPM para o tratamento de TEV aguda. Pode-se usar, como alternativa, HNF ou fondaparinux. Doses terapêuticas de HBPM, HNF e fondaparinux estão demonstradas na Tabela 3.
Manejo de pacientes em uso de anticoagulantes orais diretos (DOAC) ou antagonistas de vitamina K (AVK)
Pacientes com COVID-19 grave são frequentemente tratados com múltiplos medicamentos, incluindo terapia antiviral, que podem interagir fortemente com DOACs. Dado que os DOACs e AVK interagem com vários medicamentos, é altamente recomendável que os médicos verifiquem a interação medicamentosa antes de prescrever qualquer medicamento concomitantemente ao DOAC e AVK. Em uma coorte de pacientes graves com COVID-19 em uso de DOACs e medicamentos antivirais, Testa et al. mostraram que os níveis plasmáticos de DOAC foram 6 vezes maiores durante a internação em comparação com o período pré-hospitalização.
Portanto, considera-se razoável que pacientes clinicamente estáveis, admitidos na enfermaria usando DOAC ou AVK, continuem seu tratamento anticoagulante durante a internação se não houver interação medicamentosa relevante entre o anticoagulante e os medicamentos utilizados para tratar a COVID-19. Recomenda-se a troca de DOAC e AVK para HBPM se o paciente estiver internado em UTI ou tiver risco de apresentar interação medicamentosa significativa.
Resumo das recomendações
1. Análises do esfregaço de sangue periférico, contagem de plaquetas, TP, TTPa, fibrinogênio e D-dímero são recomendadas para todos os pacientes na data da internação. Esses parâmetros devem ser monitorados regularmente em pacientes em estado crítico. O intervalo de tempo mais adequado entre os testes é incerto e a realização dos testes deve ser baseada na indicação clínica, na disponibilidade dos ensaios e na capacidade e instalação laboratorial local.
2. Sugere-se a realização de ultrassom Doppler venoso na admissão em UTI e posteriormente em intervalos regulares, conforme disponibilidade, para detectar TVP e prevenir suas complicações. Sugere-se também vigilância para sinais clínicos e ecocardiográficos de TEP.
3. O diagnóstico de CIVD não indica anticoagulação, a menos que um evento trombótico esteja presente. O uso de anticoagulantes na COVID-19 deve ser restrito à profilaxia do TEV, ou ao tratamento de eventos trombóticos.
4. Todos os pacientes internados por suspeita ou confirmação de COVID-19 devem receber tromboprofilaxia farmacológica, a menos que haja contraindicações (Tabela 1). Sugere-se o uso de HBPM. Como alternativa, HNF ou fondaparinux podem ser usados para tromboprofilaxia. No caso da tromboprofilaxia farmacológica ser contraindicada, a profilaxia mecânica deve ser usada.
5. Sugere-se a profilaxia com HBPM em dose padrão, ajustada para peso corporal e função renal (Tabela 2), para os pacientes internados em enfermarias ou UTI, a menos que haja contraindicações específicas (Tabela 1). Há ciência de que o aparente aumento da incidência de TEV na COVID-19 levou alguns centros a mudarem a conduta, aumentando a dose profilática de anticoagulação para doses intermediárias ou terapêuticas em pacientes de UTI ou em pacientes com valores altos de D-dímero ou fibrinogênio. No entanto, o benefício dessa abordagem ainda não foi confirmado e são necessários estudos clínicos que avaliem essa questão.
6. A profilaxia para trombose deve ser prescrita durante todo o período de internação. É razoável manter a profilaxia após a alta hospitalar para pacientes com alto risco de trombose ou para aqueles com imobilidade, a menos que haja contraindicações específicas. Os riscos e benefícios dessa abordagem devem ser reavaliados periodicamente.
7. Os eventos agudos de TEV devem ser confirmados por exames de imagem. No caso de a realização do exame não ser viável, o diagnóstico presuntivo de TEV agudo pode ser feito com base no histórico clínico combinado com exame físico, parâmetros laboratoriais e outros exames disponíveis. O diagnóstico de TEV agudo não deve ser baseado unicamente nos valores de D-dímero.
8. Recomenda-se o uso de HBPM para o tratamento de TEV agudo. Como alternativa, pode-se usar HNF ou fondaparinux (Tabela 3).
9. Recomenda-se trocar DOAC e AVK para HBPM se o paciente estiver internado em UTI ou tiver risco de interação medicamentosa significativa.
Autores, revisores e orientadores
Autor(a): Nataliê Sutilli – @nataliesutilli
Revisor(a): Pamela de Mello Barreira Almeida – @pamela_mba
Orientador: Maurício Pinto de Mattos
Co-orientadora: Amanda Aparecida da Silva Machado – @amandacidamachado
O texto acima é de total responsabilidade do(s) autor(es) e não representa a visão da sanar sobre o assunto.
Observação: material produzido durante vigência do Programa de colunistas Sanar junto com estudantes de medicina e ligas acadêmicas de todo Brasil. A iniciativa foi descontinuada em junho de 2022, mas a Sanar decidiu preservar todo o histórico e trabalho realizado por reconhecer o esforço empenhado pelos participantes e o valor do conteúdo produzido. Eventualmente, esses materiais podem passar por atualização.
Novidade: temos colunas sendo produzidas por Experts da Sanar, médicos conceituados em suas áreas de atuação e coordenadores da Sanar Pós.
Referências
Associação Brasileira de Hematologia, Hemoterapia e Terapia Celular. Diagnóstico, Prevenção e Tratamento de Complicações Tromboembólicas na COVID-19. Diretrizes AMB, 2020. Acesso em: 1 de maio, 2021. Disponível em: <https://diretrizes.amb.org.br/wp-content/uploads/2021/04/DIAGN%C3%93STICO-PREVEN%C3%87%C3%83O-E-TRATAMENTO-DE-COMPLICA%C3%87%C3%95ES-TROMBOEMB%C3%93LICAS-NA-COVID-19-FINAL-01.07.2020.pdf>.
