Em Dezembro de 2019 foi identificada uma Síndrome Respiratória Aguda Grave, em Wuhan, China, tendo como agente etiológico o SARS-CoV-2. O novo coronavírus, nome então designado, é um novo gênero pertencente ao Betacoronavirus da família Coronaviridae que acometeu mais de meio milhão de vidas ao redor do mundo e promoveu uma pandemia sem precedentes. O vírus foi responsável por inúmeras crises governamentais, o que acabou estimulando líderes mundiais a direcionarem o foco na busca por novas formas de tratamento, como a descoberta do bloqueio da ação da proteína Integrina-beta 1 utilizando do peptídeo não ligado ao sítio RGD, ATN-161.
Entrada do SARS-CoV-2 na célula
Os vírus são parasitas intracelulares que necessitam de um corpo hospedeiro para desenvolver sua atuação, por o SARS-CoV-2 ser um vírus envelopado formado por RNA de fita simples seu genoma codifica quatro proteínas responsáveis pela ligação do receptor ao hospedeiro: Spike (S), membrana (M), envelope (E) e nucleocapsídeo (N). A proteína S é a principal atuante no reconhecimento da Enzima Conservadora de Angiotensina II (ACE2), presente no trato respiratório e atuante receptor celular da SARS e do SARS-CoV-2, por possuir o domínio da ligação ao receptor (RBD). Ainda assim, é possível observar que o novo coronavírus também pode fazer uso da Integrina-beta 1 como receptor por meio do RGD (ácido arginilglicilaspártico) presente na Integrina.
Fonte: https://www.nature.com/articles/s41467-020-18319-6
Atuação da Integrina-beta-1
As proteínas integrinas estão ao redor das células em todos os tecidos, em especial no trato respiratório onde faz relação com SARS-CoV-2, sendo inseridas na superfície celular como receptores extracelulares. Essas proteínas são responsáveis por intermediar a relação entre o meio intracelular e os componentes presentes na matriz extracelular. A Integrina –beta-1 liga-se à matriz extracelular através tripeptídeo Arg-Gly Asp (RGD), o que proporciona a interação dessa proteína com o ACE2, receptor ligado ao SARS-CoV-2, tendo, assim, a inserção do vírus na célula humana e o desenvolvimento da replicação dentro da célula.
Nova forma de tratamento
O SARS-CoV-2 realiza sua entrada e reprodução na célula a partir da interação com o ACE2, exemplificado na figura 1. No entanto, a Integrina-beta-1 também realiza tal processo com o auxílio do tripeptídeo Arg-Gly Asp (RGD). Nesse contexto, estudos realizados por pesquisadores da Universidade de Tulane, a partir da utilização do método ELISA, evidenciaram a possibilidade de um peptídeo proveniente da matrix extracelular, ATN-161, derivado de fibronectina, possuir a capacidade de fazer o bloqueio da interação da proteína spike com a α5β1, por ser um inibidor não competitivo com a Integrina proveniente da sua não ligação ao sítio RGD.
Resultados
Os estudos realizados a partir da análise da ligação ACE2 e α5β1 foram desenvolvidos, inicialmente, pela incubação da Integrina-beta-1 com a proteína de pico trimérica e a ATN-161. Com isso, foi possível observar grande afinidade entre a proteína spike e a ATN-161 em relação a α5β1, tendo como a inibição máxima 100 nM, possibilitando evoluir de acordo com a dosagem inserida de ATN-161, resultante da ação de bloqueio da ligação da proteína spike-ACE2 e spike-α5β1.
Assim como, foi possível inferir que os experimentos in vitro puderam abranger a área de atuação do inibidor direcionando-o, também, à prevenção da infecção celular por SARS-CoV-2 por meio da redução das cargas virais após exposição ao ATN-161 com o IC50 (metade da concentração inibitória máxima) de 3,16 µM.
Conclusão
Portanto, é possível considerar que embora seja a primeira vez que a proteína Integrina interage com o SARS-CoV-2, o resultado do bloqueio dessa ligação por meio do uso da ATN-161 fez-se satisfatório, ainda que sejam necessários maiores estudos relacionando o efeito do peptídeo e suas referências de dosagem. Os resultados obtidos pelos estudiosos trazem ânimo e expectativa para uma nova via de tratamento segura e eficaz para elucidar o embate perante a pandemia do COVID-19 responsável por acometer inúmeras vidas e impactar em diversos setores sociais de forma global.
Autora: Marcela Lopes Tolentino
Instagram: @_marcelalopes_
O texto é de total responsabilidade do autor e não representa a visão da sanar sobre o assunto.
Observação: material produzido durante vigência do Programa de colunistas Sanar junto com estudantes de medicina e ligas acadêmicas de todo Brasil. A iniciativa foi descontinuada em junho de 2022, mas a Sanar decidiu preservar todo o histórico e trabalho realizado por reconhecer o esforço empenhado pelos participantes e o valor do conteúdo produzido. Eventualmente, esses materiais podem passar por atualização.
Novidade: temos colunas sendo produzidas por Experts da Sanar, médicos conceituados em suas áreas de atuação e coordenadores da Sanar Pós.
Referências:
Relevância Fisiológica das proteínas ORF7a e Spike do SARS-CoV-2 na inibição de Teterina/ BST2 – http://repositoriocovid19.unb.br/repositorio-projetos/relevancia-fisiologica-das-proteinas-orf7a-e-spike-do-sars-cov-2-na-inibicao-de-teterina-bst2/
The Integrin Binding Peptide, ATN-161, as a Novel Therapy for SARS-CoV-2 Infection – https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.06.15.153387v1.full.pdf
A potential role for integrins in host cell entry by SARS-CoV-2 – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7114098/
Molecular interaction and inhibition of SARS-CoV-2 binding to the ACE2 receptor – https://www.nature.com/articles/s41467-020-18319-6
The Integrin Binding Peptide, ATN-161, as a Novel Therapy for SARS-CoV-2 Infection – https://europepmc.org/backend/ptpmcrender.fcgi?accid=PMC7566794&blobtype=pdf
