Câncer de mama: classificações e tratamento

Câncer de mama: confira o artigo da Dra Carla Zucchi, coordenadora da pós de ginecologia da Sanar!

O câncer de mama é uma das doenças mais comuns e relevantes, afetando milhões de mulheres em todo o mundo. Avanços nas últimas décadas em sua classificação e tratamento têm sido fundamentais para melhorar as taxas de sobrevivência e a eficácia das intervenções.

A identificação de subtipos específicos do câncer de mama, com base em características histológicas e genéticas, é indispensável para escolher o tratamento mais adequado. Essa abordagem personalizada permite intervenções mais eficazes, reduzindo efeitos colaterais e melhorando os resultados.

Assim, a gestão adequada após o diagnóstico é essencial, não apenas para erradicar a doença, mas também para preservar a qualidade de vida. Neste artigo, abordaremos estratégias atuais sobre a classificação e o tratamento do câncer de mama, destacando a importância de um diagnóstico precoce e uma abordagem multidisciplinar. 

Estadiamento clínico

O estadiamento clínico do câncer de mama determina a extensão da doença por meio de exames clínicos e de imagem, sendo crucial para o prognóstico e planejamento do tratamento. As diretrizes da Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica (SBOC) de 2024 seguem a 8ª edição do AJCC Cancer Staging Manual.

A avaliação inicial envolve:

• Anamnese e Exame Físico: Realizar anamnese detalhada sobre estado menopausal e histórico familiar de câncer. O exame físico deve incluir palpação das mamas e linfonodos regionais, observando sinais de metástases.
• Exames Laboratoriais: Recomendam-se hemograma, testes de função hepática e renal, e dosagem de fosfatase alcalina e cálcio antes da cirurgia e definição de tratamento sistêmico. Para pacientes férteis, coletar beta-HCG antes do tratamento. Avaliação da função cardíaca é necessária antes de antraciclinas ou trastuzumabe.
• Estudos de Imagem: A mamografia bilateral é essencial, podendo ser complementada por ultrassonografia. A ressonância magnética não é rotina, mas pode ser indicada em situações especiais. A ultrassonografia das axilas é recomendada, com punção ou biópsia se linfonodos suspeitos forem detectados.
• Biópsia: A core biopsy, preferencialmente guiada por imagem, é a escolha para confirmação diagnóstica, podendo incluir um marcador para localizações em tratamento neoadjuvante.

Para câncer de mama em estágio inicial, não estão indicados exames de estadiamento rotineiramente, exceto quando houver sinais ou sintomas suspeitos de doença metastática. Nesses casos, podem ser considerados exames como cintilografia óssea ou PET/CT (para dores ósseas ou aumento de fosfatase alcalina – FALC), tomografia computadorizada (TC) de tórax com contraste (para sintomas respiratórios/pulmonares), ou TC de abdome total com contraste ou RM com contraste (para sintomas gastrointestinais ou pélvicos, ou alterações de FALC ou enzimas hepáticas).

Em casos de tumores localmente avançados ou em pacientes que receberão tratamento neoadjuvante, o estadiamento sistêmico com exames de imagem é mais extenso e pode incluir TC de tórax com contraste, TC de abdome e pelve com contraste ou RM com contraste, cintilografia óssea ou PET/CT, e RM de crânio (especialmente em pacientes com sinais neurológicos e fortemente considerado em tumores triplo-negativos e HER2 positivo, mesmo assintomáticos)

O estadiamento é classificado pelo sistema TNM (Tumor, Linfonodo, Metástase):

• T (Tumor Primário): Descreve o tamanho e a extensão do tumor, com categorias de Tx (não avaliável) até T4 (extensão local).
• N (Linfonodos Regionais): Indica o envolvimento dos linfonodos, variando de Nx (não avaliável) a N3 (metástases em linfonodos infraclaviculares ou supraclaviculares).
• M (Metástases a Distância): Avalia a presença de metástases, com M0 (ausência) e M1 (presença).

Além do estadiamento anatômico TNM, a 8ª edição do AJCC inclui um estadiamento prognóstico clínico que combina a classificação TNM com o grau histológico do tumor (G), o status do HER2 (Human epidermal growth factor receptor-type 2), e os status dos receptores hormonais (RE – Receptor de Estrógeno e RP – Receptor de Progesterona) para determinar o estágio clínico-prognóstico geral (0, I, II, III, IV)

Subtipos moleculares

O câncer de mama é uma doença heterogênea e complexa, caracterizada por diferentes morfologias, comportamentos biológicos e respostas ao tratamento. Inicialmente, a classificação baseava-se em características histopatológicas como tamanho do tumor e status dos linfonodos, resultando em tratamento excessivo para até 85% das pacientes, enquanto cerca de 20% ainda falhavam no tratamento.

Para abordagens terapêuticas mais específicas, testes para os receptores de estrogênio (RE) e HER2 foram implementados. Em 2000, uma classificação inovadora identificou cinco subtipos intrínsecos de câncer de mama baseado em perfis de expressão gênica: RE-positivo (Luminal A e B) e RE-negativo (HER2-enriquecido, Basal-like e um misto normal-like, este último desconsiderado posteriormente).

Estudos mostraram que os subtipos Luminal tinham melhores prognósticos, enquanto o Basal-like apresentava os piores resultados. Refinamentos na classificação foram realizados em 2012, confirmando quatro subtipos principais e identificando o Claudin-low.

Atualmente, os subtipos moleculares são determinados por análise de expressão gênica e imuno-histoquímica (IHQ), permitindo a identificação de:

• Luminal: Tumores RE-positivos, classificados em Luminal A e B.
• HER2-enriquecido: Tumores com superexpressão do HER2.
• Basal-like: Tumores triplo-negativos, com pior prognóstico.
• Claudin-low: Um subtipo recente.

Essas classificações marcaram uma mudança no manejo clínico, focando mais na biologia do câncer do que na carga tumoral. A compreensão dos subtipos genômicos possibilita uma seleção personalizada de pacientes para terapias-alvo, melhorando os resultados. A combinação das classificações moleculares com características histopatológicas tradicionais ajuda a definir prognósticos e otimizar tratamentos sistêmicos e locorregionais.

Tratamentos

Cirurgia

As modalidades de tratamento cirúrgico para o câncer de mama incluem principalmente a cirurgia conservadora da mama e a mastectomia, frequentemente combinadas com procedimentos para os linfonodos e, opcionalmente, reconstrução mamária.

As indicações para cada modalidade podem ser detalhadas da seguinte forma:

• Cirurgia Conservadora da Mama:
  • Envolve a remoção do tecido canceroso com preservação do tecido mamário intacto. Também é chamada de mastectomia parcial/segmentar, tumorectomia, excisão local ampla ou quadrantectomia.
  • É essencialmente combinada com radioterapia.
  • A escolha da terapia, incluindo a cirurgia conservadora da mama, depende do tamanho do tumor, viabilidade da cirurgia, fenótipo clínico e vontade da paciente de preservar a mama.
  • Pode ser utilizada após quimioterapia neoadjuvante para reduzir o tamanho de tumores grandes, permitindo a cirurgia conservadora da mama.
  • A cirurgia conservadora da mama está associada a melhores resultados cosméticos, menor carga psicológica para a paciente e redução do número de complicações pós-operatórias.
  • Pode ser preferível quando margens cirúrgicas adequadas podem ser obtidas.
• Mastectomia:
  • Consiste na remoção completa da mama.
  • É frequentemente associada à reconstrução mamária imediata.
  • Pode ser necessária se a cirurgia conservadora da mama não for viável ou se houver uma tendência para necessidade de mastectomia completa após a cirurgia conservadora da mama.
• Biópsia do Linfonodo Sentinela (BLS) e Dissecção do Linfonodo Axilar (ALND):
  • São procedimentos para a remoção dos linfonodos comprometidos.
  • A BLS é utilizada para avaliar se os primeiros linfonodos axilares estão comprometidos por células cancerosas.
  • A ALND envolve a remoção de um número maior de linfonodos axilares.
• Reconstrução Mamária:
  • Geralmente é oferecida a pacientes submetidas à mastectomia, podendo ser imediata ou tardia.
  • Pode ser autóloga (utilizando tecidos do próprio corpo), baseada em implantes ou uma combinação de ambos.
  • A abordagem considera as comorbidades da paciente, formato da mama e do corpo, expectativas, desejos e o impacto de potenciais tratamentos adjuvantes.
  • O direito à reconstrução mamária após mastectomia é garantido por lei. Os procedimentos de simetrização da mama contralateral e reconstrução do complexo aréolo-mamilar também são parte da cirurgia plástica reconstrutiva. A reconstrução mamária é obrigatória nos CACONs (Centros de Atenção Integral à Saúde da Mulher) e facultativa nas UNACONs (Unidades de Assistência de Alta Complexidade em Oncologia), que devem indicar serviços de referência para o procedimento.

É importante notar que as decisões cirúrgicas são individualizadas e levam em consideração diversos fatores relacionados ao tumor, à paciente e às diretrizes clínicas.

• a- mastectomia
• b- cirurgia conservadora da mama com oncoplastia
• c- mastectomia com preservação de mamilo
• d- biópsia de linfonodo sentinela com azul patente

Radioterapia

As modalidades de radioterapia para câncer de mama são essenciais no tratamento pós-cirúrgico e incluem diversas técnicas. A radioterapia da mama é um padrão após a cirurgia conservadora (BCS), frequentemente utilizando hipofracionamento moderado (15 ou 16 tratamentos), e é sempre aplicada após a cirurgia conservadora da mama. A radioterapia da parede torácica é comumente utilizada após a mastectomia, atendendo também pacientes com reconstruções mamárias.

O ‘breast boost’ oferece uma dose alta direcionada ao leito tumoral como reforço após a cirurgia conservadora da mama, melhorando resultados estéticos e reduzindo riscos de fibrose. Outro importante método é a radioterapia intraoperatória (IORT), administrada durante a cirurgia para pacientes de baixo risco de recorrência.

Além disso, a radioterapia hipofracionada encurta a duração do tratamento de 5 semanas para cerca de 3, utilizando um esquema com menos frações. Para casos de metástases ósseas ou câncer de mama metastático, a radioterapia paliativa desempenha um papel crucial no alívio de sintomas, sendo uma dose única de 8 Gy geralmente suficiente. A escolha da modalidade de radioterapia depende da cirurgia prévia e da condição clínica, com ênfase nas abordagens que melhor se adequam às necessidades do paciente.

Quimioterapia

As modalidades de quimioterapia para o câncer de mama incluem:

1. Quimioterapia Neoadjuvante: Administrada antes da cirurgia, seu objetivo é reduzir o tamanho do tumor e melhorar os resultados cirúrgicos. É indicada para pacientes com câncer de mama em estágio inicial e pode envolver agentes como antraciclinas, trastuzumabe e T-DM1.
2. Quimioterapia Adjuvante: Realizada após a cirurgia para eliminar células cancerosas remanescentes e reduzir o risco de recorrência. A escolha dos medicamentos depende do estadiamento do câncer, subtipos moleculares e características individuais da paciente.
3. Quimioterapia de primeira linha: Utilizada no tratamento inicial de pacientes com câncer de mama metastático. Inclui combinações de diferentes agentes quimioterápicos para maximizar a eficácia.
4. Quimioterapia de segunda linha: Usada após falha na resposta ao tratamento de primeira linha, com a seleção de novos medicamentos ou combinações para tratar o câncer que avançou ou recidivou.
5. Quimioterapia paliativa: Aplicada em fases avançadas da doença, com o foco em aliviar sintomas e melhorar a qualidade de vida, em vez de buscar a cura.

As modalidades específicas podem variar dependendo do tipo de câncer de mama, suas características moleculares, e a condição geral da paciente.

Ensaios moleculares multigênicos

São testes que analisam a atividade ou a presença de múltiplos genes dentro de um tumor para obter informações prognósticas ou preditivas, ou seja, a probabilidade de benefício da quimioterapia no câncer de mama. Objetivos:

• Predição do risco de recorrência do câncer.
• Predição do benefício da quimioterapia adjuvante: em casos de tumores de mama iniciais ER-positivos e HER2-negativos com 0 a 3 linfonodos envolvidos, esses testes podem ajudar a decidir se a quimioterapia é necessária.
• Fornecer informações prognósticas adicionais que complementam os fatores clínicos e patológicos tradicionais. Por exemplo, o Oncotype DX pode segregar tumores ER-positivos (Luminais) em subgrupos de bom e mau prognóstico.
• Identificar pacientes com alto risco de câncer de mama hereditário através da testagem genética para mutações em genes como BRCA1 e BRCA2, PALB2, CHEK2, entre outros

Essa identificação pode levar a estratégias de rastreamento diferenciadas, quimioprevenção e cirurgias profiláticas.

No Brasil, existem vários testes moleculares disponíveis para a predição de prognóstico do câncer de mama. Alguns dos mais conhecidos incluem:

• Oncotype DX: Avalia a expressão de 21 genes para determinar o risco de recorrência e a necessidade de quimioterapia.
• MammaPrint: Baseado na análise de 70 genes, ajuda a prever o risco de metástase e a necessidade de tratamentos adicionais.

Hormonioterapia

A determinação do status dos receptores hormonais (RE e RP) é obrigatória para todas as pacientes com câncer de mama invasivo e é um fator preditivo indispensável para a tomada de decisão terapêutica, como já mencionado. Tumores que expressam RE e/ou RP são considerados hormônio receptor-positivos (HR+) e são os principais candidatos à terapia endócrina. A terapia endócrina é recomendada para pacientes com tumores positivos para receptores de estrogênio, conferindo uma redução de 30% na mortalidade anual por câncer de mama nos primeiros 15 anos.

Os tipos de hormonioterapia para câncer de mama e suas indicações, são:

• Tamoxifeno: É um modulador seletivo do receptor de estrogênio (SERM). Ele age inibindo competitivamente a ligação do estrogênio ao receptor de estrogênio, bloqueando assim o efeito do estrogênio no tecido mamário.
  • Indicações: O tamoxifeno é recomendado para pacientes com tumores positivos para receptores de estrogênio (RE). Cinco anos de tamoxifeno para pacientes com câncer de mama RH+ (receptor hormonal positivo) reduzem a taxa de recorrência em aproximadamente 50% nos primeiros 5 anos após o diagnóstico em comparação com a ausência de terapia endócrina. O benefício absoluto do tamoxifeno é proporcional ao risco associado a um determinado tumor. É predominantemente usado em mulheres na pré-menopausa e pode ser considerado por 5 anos para cânceres de mama estágio I, RE-positivos. Para cânceres com linfonodos positivos, pode ser recomendada terapia estendida para uma duração de 10 anos. Em mulheres na pré-menopausa que receberam 5 anos iniciais de supressão da função ovariana (SFO) e tamoxifeno para cânceres de maior risco, pode ser considerada terapia estendida com tamoxifeno contínuo ou um inibidor de aromatase (se a mulher estiver na pós-menopausa ou com SFO contínua), geralmente com o objetivo de 10 anos de terapia.
  • Efeitos colaterais comuns: Ondas de calor.
  • Efeitos colaterais incomuns/riscos: Câncer uterino (risco aumentado com a idade), tromboembolismo (risco aumentado em comparação com o letrozol). O tamoxifeno tem efeitos semelhantes ao estrogênio nos ossos, prevenindo a osteoporose.
• Inibidores de Aromatase (IA) (letrozol, anastrozol, exemestano): Estes medicamentos inibem a conversão de andrógenos em estrogênio, diminuindo a produção de estrogênio.
  • Indicações: Os inibidores de aromatase são eficazes apenas em mulheres na pós-menopausa. São utilizados em pacientes com tumores positivos para receptores de estrogênio. Para cânceres de mama estágio I, RE-positivos, o painel favorece 5 anos de terapia baseada em inibidor de aromatase. Para cânceres com linfonodos positivos, pode ser recomendada terapia estendida para uma duração de 10 anos. Em mulheres na pré-menopausa que receberam 5 anos iniciais de supressão da função ovariana (SFO) e tamoxifeno para cânceres de maior risco, pode ser considerada terapia estendida com um IA se a mulher estiver na pós-menopausa ou com SFO contínua.
  • Efeitos colaterais comuns: Ondas de calor, artralgias ou mialgias (comumente rigidez/desconforto articular).
  • Efeitos colaterais incomuns/riscos: Fratura óssea relacionada à osteoporose (risco aumentado em comparação com o tamoxifeno, aumenta com a idade). Os inibidores de aromatase podem acelerar a osteopenia e a osteoporose e requerem uma avaliação da densidade mineral óssea antes do início. Também podem causar secura vaginal e dispareunia.
• Supressão da Função Ovariana (SFO): Utiliza análogos do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) para impedir que os ovários liberem estrogênio.
  • Indicações: Em mulheres na pré-menopausa com diagnóstico de câncer de mama hormônio receptor-positivo, recomenda-se cinco anos de terapia com GnRH para supressão ovariana mais tamoxifeno ou um inibidor de aromatase. Pacientes com tumores de maior risco podem se beneficiar mais dos regimes de GnRH mais inibidor de aromatase. A SFO é frequentemente combinada com tamoxifeno por 5 anos iniciais em mulheres na pré-menopausa com cânceres de maior risco, com possível terapia estendida com tamoxifeno contínuo ou um IA após a menopausa ou com SFO contínua.

A determinação do status dos receptores hormonais (RE e RP) é obrigatória para todas as pacientes com câncer de mama invasivo e é um fator preditivo indispensável para a tomada de decisão terapêutica. Tumores que expressam RE e/ou RP são considerados hormônio receptor-positivos (HR+) e são os principais candidatos à terapia endócrina. A terapia endócrina é recomendada para pacientes com tumores positivos para receptores de estrogênio, conferindo uma redução de 30% na mortalidade anual por câncer de mama nos primeiros 15 anos.

É importante notar que a escolha da terapia endócrina depende do status menopausal da paciente, das características do tumor (como risco de recorrência), e de potenciais efeitos adversos.

Terapia-alvo

A terapia alvo é um enfoque no tratamento do câncer que utiliza medicamentos projetados para agir em moléculas ou mecanismos específicos envolvidos na promoção e desenvolvimento da doença. O trastuzumab é um exemplo proeminente dessa abordagem, sendo um anticorpo que se dirige ao receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (ERBB2). Esta proteína, quando superexpressa, está relacionada ao crescimento de certos tipos de câncer, como o câncer de mama. Ao se ligar a essa proteína, o trastuzumab pode inibir a proliferação de células cancerígenas que a expressam em excesso.

Outros medicamentos, como o trastuzumab emtansina, abemaciclibe, ribociclibe e palbociclibe, são exemplos de opções que, embora aprovadas pela Anvisa, ainda não estão disponíveis no Sistema Único de Saúde. O trastuzumab emtansina combina um anticorpo com um agente citotóxico, visando especificamente o HER2. Já os inibidores de quinases dependentes de ciclinas (CDK4 e CDK6), como abemaciclibe, ribociclibe e palbociclibe, são utilizados para tratar cânceres de mama com receptor hormonal positivo, atuando em etapas cruciais da progressão do ciclo celular.

A terapia alvo também é um componente importante do tratamento sistêmico neoadjuvante (pré-operatório) em pacientes com câncer de mama não metastático, sendo frequentemente empregada juntamente com a quimioterapia.

Embora a definição formal de terapia alvo não seja amplamente discutida, o conceito é bem exemplificado pelo uso do trastuzumab e por diversas outras drogas que atuam em alvos moleculares específicos relacionados ao câncer. Diferente da quimioterapia citotóxica, que afeta principalmente células com alta taxa de divisão, as terapias alvo têm como objetivo interferir em mecanismos moleculares específicos que promovem o crescimento e a sobrevivência das células cancerígenas, buscando ser mais seletivas e, potencialmente, resultar em menos efeitos colaterais para as células normais.

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