Introdução
O SARS-CoV-2 é um vírus de RNA de fita simples, um betacoronavírus. Além dele, há cerca de 6 outros coronavírus que infectam humanos, como HKU1, NL63, OC43 e 229E que estão relacionados a sintomas mais leves, e SARS-CoV e MERS, a sintomas mais graves.
O SARS-CoV-2 possui um período de incubação próximo à 4-5 dias, porém os sintomas aparecem normalmente com um período maior de tempo. Ele infecta células que expressam a Enzima Conversora de Angiotensina 2 (ECA-2) e os receptores de superfície TMPRSS2. A partir disso, ele age de tal forma a levar uma resposta inflamatória lesiva ao tecido.
Acredita-se que ele tenha preferência por células do trato respiratório e gastrointestinal, uma vez que possuem maior concentração de células com a ECA-2. Todavia, diversos estudos têm demonstrado seus efeitos no sistema nervoso central (SNC), como a dor de cabeça, anosmia (perda de olfato), disgeusia (diminuição ou a distorção do paladar) ou mesmo ageusia (perda completa do paladar), tontura e consciência prejudicada. Isso, pode indicar que o SNC seja um potencial alvo do vírus.
A barreira hematoencefálica (BHE), a membrana aracnóide e o líquido cefalorraquidiano auxiliam na proteção e homeostase no SNC. A primeira, possui uma permeabilidade seletiva para trocas, de modo tal, que possui enzimas que impedem a passagem de substâncias, além de mediar secreção de óxido nítrico, citocinas e prostaglandinas. Porém diversas substâncias podem ser prejudiciais ao seu funcionamento, o que pode explicar a atuação do SARS-CoV-2 no SNC. Afinal, estudos apontam a presença de receptores de ECA-2 em neurônios e células da glia. A maior parte das evidências que temos dessa expressão vem da literatura e bancos de dados que indicam a expressão em tecidos de mamíferos. No passado, autópsias revelaram que, na infecção por SARS-CoV, há forte evidência da presença do vírus. Além disso, há achados também no líquido cefalorraquidiano.
Mecanismos Patogênicos e Ação do Vírus através da ECA-2
Resumidamente, no que tange aos mecanismos patogênicos do SARS-CoV-2 no SNC, embora ainda não totalmente elucidados, nos ajudam a entender melhor as manifestações neurológicas da COVID-19. Afinal, há 4 mecanismos mais aceitos e que podem agir de forma conjunta, como a encefalite viral direta, alterações cerebrovasculares, disfunção de órgãos periféricos como pulmões e rins, e inflamação sistêmica.
O vírus usa a proteína spike S1 para a fixação do vírion à membrana celular de modo que haja a interação com o receptor ECA-2. Por meio de um processo de endocitose e fusão de membranas, o conteúdo da partícula viral é depositado no citoplasma da célula. Acredita-se que a afinidade dessa interação seja 10 a 20 vezes maior que a do SARS-CoV. Embora haja grande similaridade entre as proteínas spike dos 3 CoV, o alinhamento das sequências demonstra que não são idênticos, o que pode explicar essa maior afinidade do SARS-CoV-2.
A piroptose, forma altamente inflamatória de morte celular programada, pode ser induzida pelo vírus e consiste na liberação de DAMPs e PAMPs que é reconhecido pelos PRPs na superfície das células. A sinalização parácrina induz uma resposta inflamatória, mediada por IL-6, MIP1α, MIP1β e MCP1 e IP-10, de modo que ocorra a diapedese de monócitos circulantes e linfócitos para o local com anafilaxia e feedback positivo no local pela liberação de IFNγ pelos linfócitos. A tempestade de citocinas pode estar relacionada às manifestações neuronais pelo fato de que citocinas podem destruir células endoteliais ou mesmo aumentar o risco de problemas vasculares no cérebro pelo aumento da coagulação. Além disso, essa tempestade de citocinas ainda poderia estar relacionada a diversos casos de outros problemas neurológicos associados ao SARS-CoV-2, como a encefalopatia necrosante aguda.
Invasão do SNC e Neurotropismo do SARS-CoV-2
O SARS-CoV-2 infecta e se replica mais eficientemente em células pulmonares ao passo que o SARS-CoV possui preferência por células intestinais.Porém, o CoV-2 apresenta replicação nas células neuronais, o que pode explicar o motivo de ter mais sintomas neurológicos. A disseminação de COVID-19 na circulação sistêmica ou através da placa cribriforme do osso etmóide durante uma fase inicial ou posterior da infecção pode levar ao envolvimento cerebral. Estudos com o SARS-Cov em camundongos demonstrou que quando infectados por via intranasal, podia ocorrer morte neuronal e aumento na liberação de citocinas pró-inflamatórias por meio de astrócitos e microglias.Ademais, há evidência da presença de ácido nucleico do SARS-CoV no LCR em autópsias de pacientes com o vírus.
Basicamente, há duas possibilidades primordiais de invasão do SNC. O vírus consegue chegar na circulação cerebral e agir sobre os receptores presentes no local de modo a causar dano endotelial e alteração da BHE. Essa alteração permite sua entrada no SNC, de modo que ele possa interagir com receptores ECA-2 em células, como as da glia. Além disso, há a possibilidade de neuroinvasão por via neuronal trans-sináptica através de nervos olfativos (migram do bulbo olfativo para o córtex, mesencéfalo e gânglios da base podem ser lesados no caminho). Afinal, diversos estudos revelam que SARS-CoV e MERS-CoV usam essa mesma via para alcançar o tronco cerebral e gânglios da base. Dentre as vias que podem ser usadas para chegar ao SNC, a via dos nervos olfatórios, nervos vagos de aferência pulmonar e sistema nervoso entérico são apontados como principais. Essa ascensão pode ocorrer por transporte vesicular retrógrado.
É importante ressaltar que a invasão do SNC pode iniciar um ciclo de brotamento viral acompanhado por dano neuronal sem inflamação substancial. Todavia, uma Síndrome de Resposta Inflamatória Sistêmica (SIRS) pode ocorrer em casos graves da doença gerando resposta inflamatória tal, que além de quebrar a BHE, permite que citocinas pró-inflamatórias alcancem o SNC de modo que a neuroinflamação ocorra ou seja exacerbada. A interleucina-6 associada às células gliais poderia explicar melhor algumas manifestações neurológicas relacionadas a estados de hiperinflamação.
OBS: Os coronavírus podem chegar ao tronco cerebral por meio de sinapses a partir dos pulmões e vias aéreas. Isso ajudaria a explicar algumas manifestações neurológicas.
Sintomas, Manifestações Neurológicas e hipóteses
Autópsias de pacientes com COVID-19 evidenciam provável encefalopatia tóxica infecciosa, visto o edema cerebral e degeneração neuronal. Além disso, foi observado uma alteração da BHE pelas citocinas, bem como elevação do D-dímero e redução de plaquetas. Cerca de um terço dos pacientes podem demonstrar comprometimento cognitivo ou motor ainda durante a alta, principalmente nos grupos de risco. Dentre as diversas hipóteses para os sintomas observados, a de que há uma resposta inflamatória de baixo grau causada em resposta aos virions formados e uma degeneração da função de neurônios e células gliais têm sido as mais levantadas. Outras hipóteses estariam ligadas à oclusões vasculares e à isquemia.
Atualmente, fala-se muito a respeito das manifestações neurológicas na fase aguda da doença, porém alguns estudos têm mostrado que a COVID-19 poderia ter uma fase sintomática neurológica prolongada em algumas pessoas, chamadas long-haulers, que mesmo tendo se recuperado em termos virológicos ainda podem observar sintomas da COVID-19 semanas ou meses depois. Muitos deles têm apresentado manifestações como rigidez, tremores e confusão. Estudos têm levantado a hipótese de uma possível associação dos coronavírus com doenças neurodegenerativas. Isso, poderia ocorrer devido à resposta imune exacerbada em muitos casos, o que poderia desencadear ou agravar mecanismos relacionados à neurodegeneração.
Ao longo da pandemia, houve relato de casos de meningite (Alterações na parede do ventrículo lateral direito, no lobo temporal mesial direito e hipocampo em pacientes levantam a possibilidade) e encefalite viral, encefalopatia necrosante hemorrágica aguda, síndrome de Guillain-Barré e síndrome de Miller Fisher associados à infecção pelo SARS-CoV-2. Há ainda relatos de síndromes inflamatórias multissistêmicas do tipo Kawasaki em crianças e adolescentes. Foi relatada ainda uma associação entre a infecção por SARS-CoV-2 e polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória aguda (AIDP), o que estende os acometimentos para o SNP embora o SNC pareça ser o mais acometido na maior parte dos casos.
Manifestações
Sintomas neurológicos podem estar presentes em cerca de 36,4% dos pacientes com a COVID-19 e, esse número tende a aumentar quando se observa os pacientes com casos graves, que possuem maior chance de evoluir com acometimentos neurológicos e muitos podem ter esse acometimento antes mesmo dos sintomas típicos, como os respiratórios. É importante citar que os acometimentos do SNC são mais comuns do que do periférico.
No que tange às manifestações clínicas, inicialmente é mais comum observar alterações de olfato e paladar e de forma aguda. A hiposmia e hipogeusia (citocinas ou outras moléculas inflamatórias em pacientes com o novo coronavírus podem acometer o sistema gustativo) podem estar relacionadas ao acesso do vírus ao SNC, seja via circulação sistêmica, seja via lâmina cribiforme do osso etmoidal. Já nos casos que vão para unidades de terapia intensiva, é possível observar outros sintomas, como confusão e agitação. Sinais do trato corticoespinal, como reflexos tendinosos intensificados e clônus também podem estar presentes. A ação do vírus sobre o SNC, devido à sua interação com os receptores de ECA-2, pode estar relacionado a episódios de hemorragia intracerebral, uma vez que a inativação do receptor pode levar a uma disfunção na regulação da pressão arterial. Há ainda hipóteses levantadas sobre a relação da infecção por SARS-CoV-2 e o agravamento ou desencadeamento de diversos problemas psiquiátricos nos pacientes, como transtorno bipolar e obsessivo compulsivo. Há ainda hipóteses de associação do SARS-CoV-2 com a doença de Parkinson devido à sua possível ação sobre o clearence de α-sinucleína.
OBS: Há indícios, como a baixa contagem de linfócitos, de que em pacientes graves com sintomas neurológicos ocorra uma certa imunossupressão.
Muitos pacientes com HAS costumam apresentar menos sintomas respiratórios e mais manifestações neurológicas que costumam ocorrer após o início deles. Além disso, muitos acometimentos cerebrovasculares têm sido observados, como trombose venosa cerebral. Assim, alguns estudos levantam a hipótese de haver uma coagulação intravascular disseminada e tromboembolismo venoso induzidos pelo SARS-CoV-2. Há ainda a possibilidade dele induzir complicações em neurônios do bulbo.
No que tange aos sexos dos pacientes, observa-se um maior acometimento e relato dos sintomas neurológicos em pacientes do sexo feminino. Dentre esses, os que mais costumam ocorrer seria a hiposmia, disgeusia e dor de cabeça. Acredita-se que isso se deve às respostas humorais e inatas mais acentuadas em mulheres nas infecções virais.
O que explicaria as diferentes formas clínicas e fases da COVID-19, como o fato da existência dos long-haulers, seria uma variação da carga viral e uma resposta imune diferenciada em cada indivíduo, que poderia ser afetada por uma imunidade cruzada dos epítopos. Outros fatores, como a quantidade de ECA-2 nos tecidos, permeação vascular, a ativação da cascata de citocinas e coagulação também podem contribuir.
OBS: Uma questão que tem sido abordada para explicar os casos assintomáticos e a suscetibilidade das pessoas à fase crônica da doença é estudar o complexo de histocompatibilidade, relacionado com a determinação de resposta imune, dos pacientes para entender melhor como ela ocorre.
Síndrome de Miller Fisher
Houve o relato de casos a associando aos acometimentos da COVID-19. Com hipótese de que a resposta imune exacerbada causada pela infecção do vírus estaria envolvida na oftalmoplegia, polineurite craniana, ataxia e arreflexia observados.
ENCEFALOPATIA NECROSANTE AGUDA (ENA)
A ENA é uma complicação rara de outras infecções e mais frequente em crianças. Nela ocorre uma progressão rápida associada a lesões multifocais simétricas envolvendo locais como o tálamo e tronco encefálico. Além disso, pode acometer ainda locais como o cerebelo. Assim, pode ocorrer um comprometimento do nível de consciência da pessoa afetada, bem como o comprometimento de outras funções.
Sua fisiopatologia estaria associada à tempestade de citocinas que comprometeria a BHE. Como na COVID-19 pode haver uma grande resposta imune e inflamatória devido a uma produção excessiva de citocinas pró-inflamatórias em razão do fato de que células natural killer e linfócitos T citotóxico não conseguem eliminar totalmente os macrófagos ativados, há o acometimento de uma tempestade de citocinas que poderia se associar à ENA.
SÍNDROME DE GUILLAIN-BARRÉ
Essa síndrome é uma polineuropatia inflamatória aguda de progressão rápida, caracterizada por paralisia flácida aguda com disfunção albumino-citológica.
Acredita-se atualmente que a infecção pelo SARS-CoV-2 poderia desencadeá-la de forma semelhante a outros agentes. Os relatos demonstram que o intervalo entre os sintomas típicos de COVID-19 e da síndrome (fraqueza de membros inferiores, parestesia, ataxia e outros) foi em torno de 5 a 10 dias.
Estudos Recentes e discordâncias
Estudos mais recentes, embora acreditem que possam haver acometimentos do sistema nervoso, afirmam que as evidências que temos ainda não são excelentes e que estudos para determinar a associação com meningite/encefalite não foram totalmente conclusivos ou mesmo que as autópsias realizadas em muitos estudos não foram bem controladas. Evidências e estudos mais robustos também não suportam a associação da infecção por SARS-CoV-2 com o desenvolvimento de Parkinson.
Tratamento
Conhecendo melhor a patogenia da COVID-19, pode-se estabelecer tratamentos adequados para cada caso de acometimento do SNC. Todavia, como há um grande espectro dos sintomas e manifestações e como a patogenia ainda não está totalmente elucidada, mais estudos precisam ser feitos para que o tratamento seja mais eficaz.
Exemplos de tratamentos que foram levantados ao longo dos estudos são o uso de anticoagulantes em pacientes com D-dímero elevado, o manejo dos gases sanguíneos e a observação da alteração do pH, bem como a tentativa de bloquear a ligação da proteína S pela infusão de anticorpos monoclonais. Outras hipóteses de tratamento foram levantadas, principalmente para os long-haulers e a associação à neurodegeneração. Porém, a eficácia ainda não foi bem estabelecida. Encefalomielite disseminada aguda e mielite,geralmente doenças pós-infecciosas, são tratadas normalmente com corticosteróides ou outras imunoterapias.
Uma das grandes questões que ainda precisam ser melhor elucidadas é a recuperação total da função normal nos long-haulers.
Autor: Calebe Lima de Brito
Instagram: @medicaletter
O texto é de total responsabilidade do autor e não representa a visão da sanar sobre o assunto.
Observação: material produzido durante vigência do Programa de colunistas Sanar junto com estudantes de medicina e ligas acadêmicas de todo Brasil. A iniciativa foi descontinuada em junho de 2022, mas a Sanar decidiu preservar todo o histórico e trabalho realizado por reconhecer o esforço empenhado pelos participantes e o valor do conteúdo produzido. Eventualmente, esses materiais podem passar por atualização.
Novidade: temos colunas sendo produzidas por Experts da Sanar, médicos conceituados em suas áreas de atuação e coordenadores da Sanar Pós.
Referências:
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https://www.clinicalkey.com/#!/content/journal/1-s2.0-S1474442220304518
COVID-19 e o Sistema Nervoso Central – http://189.112.117.16/index.php/ulakes/article/view/271
- Impactos neuropatológicos do COVID-19 – https://www.brazilianjournals.com/index.php/BJHR/article/view/9702/8142
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- Psychiatric face of COVID-19 – https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32732883/
● COVID-19: A Global Threat to the Nervous System – https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32506549/
- Central nervous system manifestations of COVID-19: A systematic review
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- Alterações Neurológicas n Sistemática a Covid-19: uma Revisão Sistemática
● Miopatia associada à covid-19: um fenômeno pós-viral? – https://portugues.medscape.com/verartigo/6506512?src=WNL_ptmdpls_210714_mscpedit_neur&uac=416830ST&impID=3504289&faf=1
