Tratamento da Doença de Alzheimer: o que temos de evidência?

Este texto explora uma variedade de ensaios clínicos que podem um dia fornecer novos tratamentos e métodos para gerenciar com mais eficácia a doença de Alzheimer.

Além disso, trazemos a novidade de um novo desenvolvido pela farmacêutica Eli Lilly que pode retardar o desenvolvimento da doença. Vem com a gente.

O fim de um longo período de seca: o como anda a produção científica sobre doença de alzheimer?

Mais de 600 ensaios clínicos estão atualmente analisando novos tratamentos para a doença de Alzheimer (DA) e muitos deles estão recrutando ativamente.

Muitos desses estudos são baseados na diminuição dos efeitos nocivos de uma proteína tóxica chamada beta-amiloide no cérebro, mas outros refletem uma ampla gama de possíveis abordagens de tratamento com base em outras teorias sobre a doença de alzheimer.

Produtos farmacêuticos

Os produtos farmacêuticos em estudo incluem medicamentos e suplementos alimentares.

Estratégias não farmacológicas

Além destes, muitos estudos estão explorando estratégias não farmacêuticas. Isso inclui intervenções:

• Comportamentais
• Exercícios;
• Tratamentos físicos, incluindo acupuntura, dispositivos eletromagnéticos e até cirurgia.

Os ensaios representativos discutidos aqui são encontrados no registro de estudos em andamento localizado em www.clinicaltrials.gov, que pode ser acessado para obter informações sobre atividade e inscrição.

Focando na Amilóide

A “hipótese amilóide” ainda é considerada por muitos como uma explicação chave para o desenvolvimento e progressão da DA.

De acordo com a hipótese amilóide, a grande proteína precursora de amilóide (APP) encontrada nas membranas das células cerebrais sofre um recorte anormal por enzimas (chamadas beta e gama secretase), resultando em um fragmento proteico tóxico chamado beta-amiloide.

Beta-amilóide

A beta-amiloide, que circula no sangue e no líquido cefalorraquidiano, pode interferir na parte da célula nervosa, chamada sinapse, que está envolvida na transmissão de sinais elétricos ou químicos para outras células nervosas.

Além disso, a beta-amiloide se une e forma depósitos no cérebro. Em combinação com uma reação inflamatória e morte das células cerebrais, produzem as placas amiloides características da DA.

A beta-amiloide também é considerada por alguns pesquisadores para induzir a mudança química que eventualmente resulta na destruição de outro componente importante da estrutura interna das células nervosas. Isso resulta em emaranhados neurofibrilares, o outro achado microscópico característico da DA.

A hipótese amilóide levou a testes de medicamentos que visam a produção, acumulação e persistência de beta-amiloide no cérebro. Os resultados, até agora, foram mistos – mas bons o suficiente para encorajar uma maior exploração.

Parando a produção de beta-amilóide

A inibição de enzimas que produzem amilóide tóxica, beta e gama secretases continua sendo uma área ativa de investigação.

Os primeiros inibidores da gama secretase mostraram-se muito perigosos para uso devido aos efeitos colaterais.

Os inibidores seletivos da beta secretase foram mais bem tolerados, mas até agora nenhum se mostrou eficaz.

Bloqueando a acumulação de beta-amilóide

O acúmulo de beta-amilóide em placas tem sido alvo de várias maneiras.

Acelerando o sistema imunológico

Bapineuzumab, a primeira imunoterapia passiva amplamente testada, foi retirada do desenvolvimento devido à eficácia limitada e preocupação com efeitos adversos, incluindo pequenos sangramentos cerebrais.

O teste de solanezumab como tratamento para demência leve foi considerado malsucedido, embora ainda esteja sendo testado como agente preventivo em indivíduos de alto risco.

Vários anticorpos monoclonais mais recentes falharam em seus ensaios clínicos, mas a esperança foi revivida recentemente para o sucesso de um deles.

Os dados do aducanumab falharam em uma “análise de futilidade” em março de 2019, mas a análise de dados subsequente, incluindo dados adicionais, foi encorajadora o suficiente para apoiar um pedido da FDA para o tratamento da doença de Alzheimer.

A decisão do FDA está prevista para o final de 2022. Se o aducanumab for aprovado, é mais provável que agentes imunoterapêuticos adicionais sejam enviados.

Embora essas injeções sejam todas imunoterapias passivas, elas variam significativamente em seu mecanismo de ataque ao beta-amilóide. Variadamente, eles atacam o beta-amiloide ou placas, na circulação periférica ou no cérebro.

Há chances de vacina?

Os mais novos jogadores de imunoterapia representam um ressurgimento da abordagem de vacina ativa que, se bem-sucedida, pode ser menos dispendiosa e mais duradoura em sua eficácia. Uma vacina experimental, chamada CAD106, induz imunidade à beta-amiloide sem estimular uma resposta autoimune.

Alguns pesquisadores que trabalham com DA seguiram o ditado do famoso ladrão de bancos Willy Sutton de “ir onde o dinheiro está”, ou parece estar, explorando terapias baseadas na hipótese amilóide.

Outros seguem o conhecido conselho do século XVIII moralista Samuel Palmer, que aconselhou “Não arrisque todos os seus ovos em uma cesta”.

Teorias concorrentes sobre o desenvolvimento e progressão da DA abriram uma ampla gama de possibilidades terapêuticas, muitas das quais estão sendo testadas atualmente.

Visando o Tau

Uma escola muito forte de pesquisadores insistiu no foco na proteína chamada tau, que resulta na morte das células cerebrais através da destruição da estrutura interna dos neurônios.

TRx0237 ou azul de metileno, foi testado com base em sua capacidade de inibir o acúmulo de tau, mas o entusiasmo inicial não foi apoiado pelos resultados dos testes. A

ADvac1 é uma vacina que tem como alvo a proteína tau anormal. Vários ensaios foram concluídos, mas os resultados ainda não estão disponíveis.

Açúcar no sangue e o cérebro

A capacidade danificada do cérebro de usar glicose (açúcar no sangue) na doença de alzheimer é tão importante que alguns pesquisadores chamam a DA de “Diabetes Tipo 3”.

Esta observação levou a tratamentos destinados a reparar um defeito metabólico, aumentando o efeito da insulina. A insulina intranasal continua em testes com alguns resultados iniciais promissores.

Domar a inflamação

A importância da inflamação na exacerbação dos efeitos destruidores de neurônios da beta-amiloide levou a testes de medicamentos com propriedades anti-inflamatórias.

Um estudo foi concluído, mas os resultados ainda não foram relatados, para o tratamento combinado com ibuprofeno oral e um medicamento anti-inflamatório inalado, cromoglicato.

Os resultados também são esperados de um estudo completo de benfotiamina, um derivado da tiamina com propriedades anti-inflamatórias.

Melhorando a Cognição com Serotonina

A falha na neurotransmissão da serotonina é um aspecto demonstrado da DA, e vários medicamentos experimentais tentam corrigir esse problema. Alterar a atividade da serotonina do cérebro parece ajudar nas dificuldades cognitivas na esquizofrenia e também pode ser útil nas dificuldades cognitivas associadas à DA.

Suplementos dietéticos focada na doença de alzheimer

Todos sabemos que “somos o que comemos” e nosso cérebro pode ser ajudado ou prejudicado pelo que colocamos na boca. Suplementos dietéticos nos atuais ensaios clínicos de DA incluem:

• Água de lítio;
• Ácidos graxos ômega-3 com ácido lipóico;
• Resveratrol;
• Curcumina;
• Extrato de semente de uva.

Muitos desses agentes tentam reduzir a destruição das células cerebrais por meio de efeitos antioxidantes e/ou anti-inflamatórios.

Um teste do alimento medicinal, AC-1204, que contém moléculas de triglicerídeos de cadeia longa que fornecem ao cérebro com DA resistente à insulina uma fonte de energia alternativa à glicose, falhou em 2017.

Abordagens não medicamentosas para o tratamento da doença de alzheimer

Confira as opções de tratamento não medicamentosas.

Gestão Comportamental

À luz dos benefícios limitados observados com os medicamentos atualmente disponíveis, uma série de intervenções comportamentais também está sendo testada em ensaios clínicos de DA. Resultados preliminares, sendo acompanhados em testes em andamento, apoiam o valor do yoga e da atividade física.

Aparelhos auditivos estão sendo testados como meio de reduzir o isolamento sensorial experimentado por pacientes com DA com problemas auditivos. Algoritmos de gestão comportamental como a abordagem DICE (Describe, Investigate, Create, Evaluate) também estão sendo testados.

Outras estratégias para doença de alzheimer

Abordagens não medicamentosas mais invasivas nos testes atuais incluem:

• Eletroacupuntura
• Estimulação magnética transcraniana repetitiva
• Além da estimulação craniana direta e,
• Estimulação cerebral profunda.

Tratamentos para controlar a agitação, insônia e apatia na doença de alzheimer

Embora os esforços para prevenir ou tratar os sintomas cognitivos da DA continuem sendo o foco principal, os pesquisadores também reconheceram que precisamos de tratamentos para os sintomas comportamentais não cognitivos da DA e outras demências. Os resultados preliminares sugerem que podemos estar à beira de abordagens mais eficazes para gerenciar esses sintomas comportamentais.

Além dos medicamentos familiares que estão sendo testados (memantina para agitação, aripiprazol para agitação, mirtazapina para dormir, metilfenidato para apatia), vários novos medicamentos também estão em ensaios clínicos para sintomas comportamentais de DA.

• Tetrahidrocanabinol (o princípio ativo da maconha) está sendo testado para tratamento de agitação.
• A droga bloqueadora da dopamina, o brexiprazol, pode ser promissora no tratamento da agitação.
• A pimavanserina, que reduz os sintomas psicóticos na doença de Parkinson, está sendo testada para o manejo de sintomas psicóticos em um grupo mais amplo de distúrbios neurocognitivos importantes.

Medicamento experimental pode retardar em 35% a doença

De acordo com informações disponibilizadas nessa segunda semana de maio de 2023, o medicamento experimental desenvolvido pela empresa farmacêutica Eli Lilly mostrou resultados promissores em estudos clínicos.

Chamado de Donanemab, o medicamento  conseguiu retardar em 35% a progressão da doença de Alzheimer em comparação com os tratamentos convencionais disponíveis atualmente.

Essa descoberta é significativa, pois poderia representar um avanço importante no desenvolvimento de terapias mais eficazes para a doença.

No entanto, é importante ressaltar que o medicamento ainda está em fase experimental e são necessárias mais pesquisas e estudos para confirmar sua eficácia e segurança a longo prazo.

Os resultados positivos observados nos estudos preliminares são encorajadores, mas ainda é cedo para afirmar que o medicamento será a solução definitiva para o tratamento do Alzheimer.

Além disso, é importante lembrar que os processos de aprovação de medicamentos são rigorosos e exigem a realização de testes clínicos em larga escala antes que um medicamento possa ser disponibilizado para uso generalizado. Portanto, pode levar algum tempo até que o medicamento experimental mencionado esteja amplamente disponível no mercado.

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Sugestão de leitura complementar

• 7 revistas médicas que todo profissional de medicina precisa ler
• Exame Físico Neurológico: cuidados pré e tipos de exames
• Curso de Neuroanatomia
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Referências

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