O colesterol é uma das moléculas mais estudadas quando se trata de biologia humana. Isso se deve, principalmente, à correlação da concentração desse lipídio no sangue e o desenvolvimento de doenças do sistema cardiovascular, as quais estão entre as principais causas de morte no mundo todo. No presente texto, a via de transporte reverso do colesterol será discutida em detalhes, bem como sua relação com a aterosclerose.
Colesterol
O colesterol é uma molécula lipídica que faz parte dos esteróis, um tipo especial de esteróide. Primeiro, é necessário entender o que é um esteróide.
Os esteróides são moléculas lipídicas sem ácidos graxos em sua composição, e que apresentam uma estrutura tetracíclica chamada de núcleo esteróide. Essa estrutura contém 17 carbonos dispostos em 3 anéis de 6 carbonos e 1 anel de 5 carbonos, todos numerados de 1 a 17 (figura 1).
Os esteróis, por sua vez, são uma classe de esteróides que contém de 27 a 29 carbonos e, além do núcleo esteróide, apresentam uma cadeia lateral de 8 a 10 carbonos ligada ao carbono 17 e uma hidroxila ligada ao carbono 3 (figura 2). Sua estrutura química faz com que os esteróis sejam moléculas anfipáticas, com elevado ponto de fusão e solúveis em solventes orgânicos.
O colesterol apresenta diversas funções importantes no organismo humano, tais como: composição estrutural da membrana plasmática e de lipoproteínas plasmáticas, síntese de sais biliares, precursor de hormônios esteróides, precursor de vitamina D, entre outras. Sua síntese é realizada a partir de Acetil-Coa, principalmente nas células do fígado e intestino, com destaque também às células da glândula supra renal e gônadas, para a síntese dos hormônios esteróides.
Devido à sua baixa solubilidade em água, o colesterol deve ser transportado por lipoproteínas plasmáticas. Os quilomícrons, produzidos nos enterócitos, transportam colesterol e triacilgliceróis advindos da dieta para os tecidos periféricos. Por sua vez, a Lipoproteína de Densidade Muito Baixa, ou VLDL, transporta o colesterol e triacilgliceróis produzidos no fígado também para os tecidos periféricos. Quando os TAG´s dessas lipoproteínas são degradados pela Lipase Lipoprotéica, elas formam os quilomícrons remanescentes, que retornam ao fígado, e a IDL (Lipoproteína de Densidade Intermediária), que dá origem à LDL (Lipoproteína de Densidade Baixa), partícula rica em colesterol, e que pode ser endocitada pelas células de tecidos não hepáticos.
A outra proteína plasmática relacionada ao transporte de colesterol é a HDL, ou Lipoproteína de Alta Densidade. Porém, diferentemente das outras, ela atua carregando o colesterol dos tecidos periféricos em direção ao fígado, no sentido contrário ao trajeto da VLDL, do quilomícron e da LDL. A esse processo dá-se o nome de transporte reverso do colesterol.
HDL
Como já foi dito, a Lipoproteína de Alta Densidade, ou HDL ( do inglês High density lipoprotein) é responsável por transportar o colesterol dos tecidos periféricos para o fígado. Serão apresentados, agora, alguns detalhes sobre essa lipoproteína.
Estrutura
A HDL é uma partícula esférica revestida por uma monocamada de glicerofosfolipídeos (capa de hidratação), colesterol livre (geram estabilidade estrutural) e apolipoproteínas (como Apo AI ApoAII Apo CI, ApoCII e Apo E). Internamente, apresenta um núcleo central apolar, que contém os TAG´s e ésteres de colesterol (figura 3).
Sua alta densidade está relacionada à grande proporção de proteínas em sua composição química , que corresponde a cerca de 55% da sua massa. O colesterol, tanto livre quanto esterificado, corresponde a 17% da massa da lipoproteína, os fosfolipídios, 24%, e os TAG´s, 4%.
É importante ressaltar que as apolipoproteínas, além de sua função estrutural na partícula, também têm papel importante no metabolismo da HDL. A Apo AI, por exemplo, ativa a proteína LCAT (lecitina-colesterol-aciltransferase), e interage com transportadores ABCA1 (ATP – binding cassette transporter A1) , elementos essenciais na captura de colesterol dos tecidos, e que serão explicados mais adiante.
Origem
Pode-se dizer que a molécula protagonista na síntese de HDL é a apoproteína do tipo AI. Essa proteína é liberada no sangue por meio da secreção das células do fígado e do intestino, ou pela degradação de lipoproteínas ricas em TAG ́ s (quilomícrons e VLDL) pela ação da Lipase Lipoprotéica. É a partir da lipidação da Apo AI, ou seja, da adição de fosfolipídios e de colesterol, que ela será convertida em pré-beta HDL, a forma imatura da HDL. Nesse estágio, a lipoproteína apresenta uma forma discóide, uma pequena quantidade de fosfolipídios e uma quantidade menor ainda de colesterol
A sua maturação envolve a captação de fosfolipídios e de colesterol das células que revestem os vasos sanguíneos. Ao final do processo, o núcleo apolar da HDL está preenchido por ésteres de colesterol, o que lhe confere uma forma esférica. Esta é a HDL madura, que está apta para realizar o transporte reverso de colesterol.
O Transporte reverso do colesterol
Agora que os conceitos sobre colesterol e HDL foram estabelecidos, é possível compreender o funcionamento dessa lipoproteína no plasma sanguíneo. A transferência de colesterol dos tecidos periféricos para a HDL, e da HDL para o fígado, constitui uma via essencial para a homeostase de colesterol no organismo. É em razão dela que a HDL é referida popularmente como “colesterol bom”, já que sua concentração no sangue significa o fluxo de colesterol dos tecidos para o fígado, diminuindo sua concentração nos tecidos.
O efluxo de colesterol dos tecidos periféricos
As moléculas de colesterol livres em grande quantidade nas células periféricas causam um aumento da concentração dos chamados oxisteróis, forma oxidada do colesterol, no meio intracelular. Essas moléculas funcionam como sinalizadores da concentração de colesterol, e atuam no núcleo celular estimulando a expressão de genes envolvidos em diversas vias metabólicas. Esse mecanismo envolve os receptores hepáticos X (RHX), e os receptores hepáticos de retinóides (RXR), que se associam aos oxisteróis potencializando a transcrição de diversos genes (figura 4).
Alguns dos genes que tem sua expressão aumentada são aqueles que codificam os transportadores ABCA1 (ATP – binding cassette transporter A1), proteínas que utilizam a energia da hidrólise de ATP para transportar o colesterol livre do citosol para a face externa da membrana plasmática da célula. Esse processo é importante pois disponibiliza as moléculas de colesterol livre para serem capturadas pelo HDL circulante. Assim, quando a proteína Apo AI da HDL madura se liga ao transportador ABCA1 da célula rica em colesterol, as moléculas de colesterol livre são externalizadas, possibilitando a sua captação.
Figura 4: Mecanismo molecular de regulação da expressão gênica dos transportadores ABC (A1 e G1), entre outras proteínas envolvidas no metabolismo de lipídios. Fonte: Princípios da Bioquímica de Lehninger, 6ªed., pág. 871
A esterificação do colesterol pela LCAT
O efluxo de colesterol livre para o meio extracelular é essencial para que ele seja captado pela HDL do sangue. Porém, ainda é necessário que esse colesterol seja esterificado, de modo a impedir que ele retorne ao citoplasma da célula de origem. Para esse fim, a HDL apresenta, em sua monocamada lipídica, a enzima LCAT (lecitina-colesterol-acil transferase), uma enzima plasmática que se associa à HDL e é ativada pela Apo AI. A LCAT catalisa a reação de transferência de um grupo acil do carbono 2 da fosfatidilcolina (ou lecitina) para a hidroxila do carbono 3 da molécula de colesterol, formando uma ligação éster (figura 5). O produto dessa reação será uma lisolecitina, que se associa à albumina, e um éster de colesterol, que será armazenado no núcleo central da HDL.
É importante ressaltar que, à medida que a HDL madura acumula mais ésteres de colesterol em seu núcleo apolar, seu tamanho e densidade aumentam. Quando isso ocorre, as partículas de HDL passam a ser designadas como HDL3, que ainda são consideradas relativamente depletadas de lipídios, pois não apresentam quantidades significativas de triacilgliceróis e fosfolipídios.
Remodelamento da HDL
A partícula de HDL pode interagir com outras lipoproteínas presentes na corrente sanguínea. Por exemplo, a HDL fornece as apoproteínas CII e E para os quilomícrons e VLDL recém sintetizados no fígado. Essas proteínas são de extrema importância no metabolismo dessas partículas, já que a Apo CII permite a ligação com a Lipase Lipoprotéica, e a Apo E, com os receptores hepáticos que degradam essas partículas após elas exercerem seu papel. Além disso, a HDL também pode receber fosfolipídios da VLDL, a partir da ação da enzima PLPT (Proteína transportadora de fosfolipídios).
Outra interação entre HDL e lipoproteínas, que é de suma importância para o transporte reverso do colesterol, é a transferência de moléculas de colesterol esterificado da HDL para VLDL, LDL ou IDL, recebendo, em troca, triacilgliceróis. Essa transferência é causada pela enzima CETP (proteína transportadora de ésteres de colesterol), que atua no sangue.
Essa troca permite que parte do colesterol extraído dos tecidos seja direcionado ao fígado via outras lipoproteínas, e não só via HDL. Isso porque a IDL e a LDL podem ser endocitadas pelos hepatócitos, via ligação com receptores de Apo B/E ou Receptor de LDL. Assim, pode-se dizer que o transporte reverso do colesterol é realizado por duas vias: 50% diretamente, pela HDL, e 50% indiretamente, pela transferência dos ésteres de colesterol da HDL para outras lipoproteínas via CETP.
É importante ressaltar que, ao receber triacilgliceróis e fosfolipídios das outras lipoproteínas do sangue, a HLD adquiri uma menor densidade, passando agora a ser denominada HDL2, sua forma rica em lipídios.
Catabolismo do HDL
A HDL, em sua forma rica em lipídios (HDL 2), após capturar colesterol dos tecidos periféricos e trocar moléculas com outras lipoproteínas do sangue (VLDL e LDL), caminha em direção à sua degradação. As células que realizam o catabolismo da HDL são, principalmente, as células hepáticas (para a síntese de sais biliares ou simples eliminação pela bile), embora células de tecidos esteroidogênicos também sejam capazes de extrair o colesterol dessas partículas para a síntese de hormônios esteróides.
Quando se trata da degradação hepática, primeiramente a HDL sobre a ação de 3 lipases: a lipase hepática, que hidrolisa os TAG´s; a lipase endotelial, que hidrolisa fosfolipídios; e a fosfolipase A2, que também hidrolisa fosfolipídios. A ação das lipases convertem a HDL2 em sua forma depletada de lipídios, a HDL3. Além disso, as lipases facilitam a interação da lipoproteína com os receptores SRB1 (scavenger receptor B class 1, ou receptor “removedor” B tipo 1).
Diferente da ação de outros receptores de lipoproteínas, o receptor SRB1 não realiza endocitose da partícula. Na verdade, uma vez ligada ao SRB1, a HDL tem seus ésteres de colesterol seletivamente extraídos para dentro da célula. Assim, partículas menores são liberadas, como a pré-beta-HDL, que retorna ao pool de HDL do sangue, ou até mesmo a Apo AI, que pode ser reutilizada no fígado para a síntese de mais HDL, ou pode ser metabolizada nos rins, com mediação do complexo protéico cubilina-megalina.
HDL e aterosclerose
A aterosclerose corresponde a uma situação patológica que envolve o acúmulo de colesterol em placas nos vasos sanguíneos, aumentando a pressão sanguínea ou até mesmo ocluindo a luz do vaso.
A formação da placa de aterosclerose se inicia com o acúmulo de partículas de LDL contendo ácidos graxos oxidados no espaço subintimal dos vasos sanguíneos, causando lesões nas células endoteliais. Em seguida, monócitos circulantes são atraídos para a parede do vaso por moléculas secretadas pelas células endoteliais insultadas. Esses monócitos se convertem em macrófagos, que fagocitam o LDL contendo colesterol. É importante ressaltar que os receptores da membrana dos macrófagos, do tipo scavenger, não sofrem downregulation quando expostos à grande concentração de colesterol. Ou seja, os macrófagos são incapazes de limitar a captação dos esteróis do meio. Ao atingir uma grande quantidade de ésteres de colesterol incluídos em seu citoplasma, os macrófagos passam a ser chamados de células espumosas. O acúmulo dessas células, somado ao tecido cicatricial formado na região, forma as placas de aterosclerose.
Nesse contexto, a HDL surge como um fator protetor. Isso porque, como já foi apresentado, essa lipoproteína é capaz de extrair o colesterol das células espumosas, pela ação conjunta do transportador ABCA1 e LCAT, e transportá-lo para o fígado. Não é à toa que um dos fatores de risco vascular para a aterosclerose é o baixo nível de HDL circulante no sangue.
Conclusão
O colesterol é uma molécula lipídica de extrema importância para o organismo humano. Entretanto, seu potencial de desenvolver doenças cardiovasculares quando em excesso torna-o alvo de diversas pesquisas na área médica. O transporte reverso do colesterol via lipoproteína HDL é um mecanismo fisiológico importante de ser compreendido em seus detalhes, já que é a partir dela que o organismo protege a si próprio do acúmulo excessivo de colesterol nos tecidos, bem como de doenças do sistema cardiovascular.
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Autor: Eduardo Moreira
Intagram: @dumoreira013
O texto é de total responsabilidade do autor e não representa a visão da sanar sobre o assunto.
Observação: material produzido durante vigência do Programa de colunistas Sanar junto com estudantes de medicina e ligas acadêmicas de todo Brasil. A iniciativa foi descontinuada em junho de 2022, mas a Sanar decidiu preservar todo o histórico e trabalho realizado por reconhecer o esforço empenhado pelos participantes e o valor do conteúdo produzido. Eventualmente, esses materiais podem passar por atualização.
Novidade: temos colunas sendo produzidas por Experts da Sanar, médicos conceituados em suas áreas de atuação e coordenadores da Sanar Pós.
Referências Bibliográficas:
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HARVEY, R.A.; FERRIER, D.R. Bioquímica Ilustrada, 5ª ed., Artmed, 2012.
MARKS, C. S.; ALLAN D.; LIEBERMAN, M. Bioquímica Médica Básica De Marks: Uma Abordagem Clínica, 2ª ed., Artmed, 2007.
FORTI, Neusa; DIAMENT, Jayme. Lipoproteínas de alta densidade: aspectos metabólicos, clínicos, epidemiológicos e de intervenção terapêutica. Atualização para os clínicos. Arquivos Brasileiros de Cardiologia, v. 87, n. 5, p. 671-679, 2006.
