A Síndrome de Dravet é uma das epilepsias genéticas mais graves da infância, caracterizada por crises convulsivas refratárias e comprometimento do desenvolvimento neurológico. Descrita pela primeira vez em 1978 pela neuropediatra francesa Charlotte Dravet, essa condição foi inicialmente denominada “epilepsia mioclônica grave da infância”.
Embora tenha ganhado esse nome em razão das crises mioclônicas observadas em muitos pacientes, ao longo dos anos, estudos clínicos e moleculares revelaram uma gama mais ampla de manifestações epilépticas e neuropsiquiátricas associadas à doença.
A descoberta de mutações no gene SCN1A em 2021 como principal causa genética da síndrome foi um marco no entendimento da doença. O SCN1A codifica uma subunidade do canal de sódio neuronal, responsável pela condução de impulsos elétricos no cérebro.
Mutação nesse gene resulta em disfunção dos canais iônicos, causando hiperexcitabilidade neuronal e, consequentemente, crises epilépticas severas. Assim, considera-se a Síndrome de Dravet uma encefalopatia epiléptica e do desenvolvimento de origem genética, classificando-a como uma síndrome epiléptica caracterizada por aspectos encefalopáticos que surgem ou se agravam com o início das crises epilépticas.
Epidemiologia da Síndrome de Dravet
Estima-se a prevalência da Síndrome de Dravet entre 2,2 a 6,5 por 100.000 indivíduos nascidos vivos, classificando-a como uma epilepsia rara. Estudos sugerem que, devido à sua apresentação inicial com crises febris e crises epilépticas múltiplas, pode ser subdiagnosticada, especialmente em regiões com menor acesso a testes genéticos. Assim, 80-90% dos pacientes com Dravet apresentem mutações no gene SCN1A, sendo que a maioria dessas mutações são novas, ou seja, ocorre espontaneamente, sem histórico familiar.
Sobretudo, cerca de 10-20% dos casos de Síndrome de Dravet permanecem sem uma mutação identificável no SCN1A, o que sugere uma etiologia multifatorial ou associada a outros genes menos frequentemente implicados, como SCN1B, GABRG2, STXBP1 e PCDH19. Além disso, estudos têm investigado a influência de fatores ambientais e epigenéticos na gravidade e progressão da doença, como infecções virais, imunizações e exposições térmicas, que podem precipitar crises em crianças geneticamente predispostas.
Etiologia
A etiologia da Síndrome de Dravet é amplamente genética, sendo o gene SCN1A o principal envolvido. Esse gene codifica uma subunidade do canal de sódio dependente de voltagem, chamado Nav1.1, encontrado em neurônios inibitórios GABAérgicos.
Nesse sentido, a mutação deste gene provoca disfunção na inibição neuronal, levando a uma hiperexcitabilidade que predispõe a crises epilépticas. Em casos mais raros, mutações em outros genes podem estar associadas, incluindo SCN1B, que também codifica subunidades dos canais de sódio, e GABRG2, que afeta os receptores de GABA.
Mutações no gene SCN1A são geralmente heterozigóticas e resultam em uma proteína disfuncional, sendo a maioria dessas mutações não herdadas, mas de novo, o que significa que ocorrem espontaneamente no embrião.
Entretanto, em uma pequena porcentagem de casos, pode haver herança autossômica dominante, especialmente quando a mutação ocorre em outros genes associados. O entendimento das mutações genéticas relacionadas à Síndrome de Dravet tem implicações no diagnóstico e no manejo, além de ajudar a entender por que alguns pacientes respondem melhor a determinadas terapias do que outros.
Fisiopatologia
Sobretudo, a fisiopatologia da Síndrome de Dravet, como falamos durante este texto, está intimamente relacionada à disfunção dos canais de sódio dependentes de voltagem, especialmente aqueles codificados pelo gene SCN1A, localizado no cromossomo 2q24.
Esses canais são cruciais para a condução dos impulsos elétricos nos neurônios, particularmente nos interneurônios inibitórios que utilizam o neurotransmissor GABA. Dessa forma, com a perda de função desses canais, ocorre uma redução na atividade inibitória, o que resulta em hiperexcitabilidade neuronal e crises epilépticas recorrentes.
Essa disfunção dos canais de sódio afeta predominantemente os interneurônios GABAérgicos, que são essenciais para a modulação da atividade excitatória no cérebro. Como resultado, há uma falha na capacidade do cérebro de controlar a atividade neuronal, levando à ocorrência de crises epilépticas, muitas vezes prolongadas, chamadas de estado de mal epiléptico. Além disso, essa hiperexcitabilidade neuronal pode impactar o desenvolvimento normal do cérebro, resultando em atraso cognitivo, déficits motores e alterações comportamentais.
Além das convulsões, a síndrome também apresenta manifestações neurológicas e psiquiátricas que podem estar relacionadas a outros mecanismos fisiopatológicos, incluindo disfunção mitocondrial, estresse oxidativo e alterações no equilíbrio iônico neuronal. Portanto, essas disfunções podem contribuir para os sintomas não epilépticos da doença, como atraso no desenvolvimento, distúrbios do sono, hiperatividade e déficit de atenção.
Quadro clínico da Síndrome de Dravet
O quadro clínico da Síndrome de Dravet é notoriamente heterogêneo, onde as manifestações geralmente evoluem com o passar do tempo e dependem do fenótipo. Contudo, geralmente começa com crises febris prolongadas no primeiro ano de vida. Febre, infecções ou calor muitas vezes desencadeiam essas crises, que duram mais de 10 minutos e podem evoluir para estado de mal epiléptico. À medida que a doença progride, as crises tornam-se mais variadas e incluem:
- Crises mioclônicas: caracterizadas por contrações musculares rápidas e involuntárias, podendo ser epilépticas ou não. A consciência permanece preservada durante os eventos, exceto quando as crises mioclônicas evoluem para crises tônico-clônicas bilaterais.
- Crises tônicas e tônico-clônicas: que envolvem rigidez muscular e perda de consciência;
- Crises de hemiclônicas: Acomete um lado do corpo que varia o lado do acometimento
- Crises de ausência: Crises de ausências atípicas, havendo comprometimento da consciência durante 3 a 10 segundos. Pode ou não ser mioclônico, envolvendo cabeça. pálpebras e os braços.
- Crises atônicas: que resultam na perda súbita do tônus muscular.
Sinais e sintomas
A frequência da ocorrência das convulsões ocorre no primeiro ano de vida, variando entre os cinco e oito meses de vida, de um bebe anteriormente saudável. Como vimos, diversos tipos de convulsão estão associadas à SD, contudo, a primeira convulsão tipicamente é tônico-clônica bilateral, associada a febre e com duração de mais de 10 minutos, indicando um distúrbio neurológico mais grave. Os desencadeantes mais comuns são:
- Febre ou doença
- Imunização nas 48 horas antes
- Banho
Juntamente com as convulsões, crianças com Síndrome de Dravet podem apresentar atraso no desenvolvimento cognitivo e motor a partir do segundo ano de vida. O desenvolvimento da fala é frequentemente prejudicado, e muitos pacientes podem apresentar características autistas, como dificuldade de interação social, comportamentos repetitivos e sensibilidade sensorial.
A ataxia (falta de coordenação motora) e a hipotonia (tônus muscular diminuído) também são comuns. Distúrbios do sono, hiperatividade e impulsividade completam o espectro de manifestações clínicas associadas.
A mortalidade associada à Síndrome de Dravet é alta, com taxas estimadas entre 15-20%, principalmente devido a complicações como estado de mal epiléptico e morte súbita inesperada na epilepsia (SUDEP).
Diagnóstico da Síndrome de Dravet
O diagnóstico da Síndrome de Dravet se estabelece pela clínica e através de testes genéticos. A suspeita diagnóstica vem pelo reconhecimento precoce do padrão de crises febris prolongadas em bebês previamente saudáveis, seguido pelo surgimento de diferentes tipos de crises epilépticas e atraso no desenvolvimento neurodesenvolvimento.
Contudo, a investigação através dos testes genéticos para mutações no gene SCN1A são fundamentais para confirmar o diagnóstico, sendo que cerca de 80-90% dos pacientes com Síndrome de Dravet apresentam mutações identificáveis nesse gene.
A realização do eletroencefalograma (EEG) precisa ser considerada em todos os pacientes. Portanto, o resultado inicialmente pode ser normal, mas à medida que a doença progride, anormalidades interictais, como descargas generalizadas e focais, tornam-se evidentes.
A neuroimagem, principalmente a ressonância magnética do cérebro,é importante para excluir outras causas de epilepsia, como malformações cerebrais ou lesões adquiridas, mas geralmente é normal nos primeiros anos de vida de pacientes com Dravet.
Um diagnóstico precoce é crucial para evitar o uso de medicamentos que podem agravar as convulsões, como os bloqueadores de canais de sódio, e para instituir o manejo adequado com terapias direcionadas.
Tratamento da Síndrome de Dravet
O tratamento da Síndrome de Dravet é desafiador, uma vez que as convulsões são tipicamente refratárias às terapias antiepilépticas convencionais. A abordagem inicial costuma incluir medicamentos como o valproato e o clobazam, que são eficazes em reduzir a frequência das crises em alguns pacientes. Estiripentol, um medicamento mais recente, tem demonstrado ser eficaz quando combinado com valproato e clobazam em pacientes refratários.
Atualmente, o canabidiol (CBD) emergiu como uma terapia promissora para a Síndrome de Dravet. Estudos clínicos demonstraram que o CBD pode reduzir significativamente a frequência das crises em pacientes que não respondem às terapias convencionais. Portanto, nos Estados Unidos, o canabidiol foi aprovado para o tratamento da Síndrome de Dravet sob o nome comercial Epidiolex.
Outras opções de tratamento incluem a dieta cetogênica, uma dieta rica em gorduras e pobre em carboidratos que tem demonstrado eficácia em alguns tipos de epilepsia refratária. A estimulação do nervo vago (ENV) também pode ser considerada em casos em que as crises continuam a ocorrer apesar da medicação.
No entanto, alguns medicamentos, como carbamazepina, oxcarbazepina e lamotrigina, devem ser evitados em pacientes com Síndrome de Dravet, pois podem agravar as crises.
Além do controle das convulsões, o manejo da Síndrome de Dravet inclui suporte multidisciplinar com fisioterapia, terapia ocupacional, suporte educacional e tratamento de comorbidades psiquiátricas e comportamentais.
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Sugestão de leitura complementar
- Casos Clínicos: Convulsão Febril
- Resumo de Convulsão: fisiopatologia, diagnóstico e mais
- A evidência sobre o uso do Canabidiol no tratamento da epilepsia refratária | Colunistas
Referências bibliográficas
- Wirrell, E. C., Laux, L., Donner, E., Jette, N., Knupp, K., Meskis, M. A., & Sullivan, J. Optimizing the Diagnosis and Management of Dravet Syndrome: Recommendations From a North American Consensus Panel. Pediatric Neurology, 2017. 68, 18-34.
- UpToDate. Dravet syndrome: Management and prognosis. 2024
- Scheffer, I. E., & Nabbout, R. (2019). SCN1A-related phenotypes: Epilepsy and beyond. Epilepsia, 2019. 60, S17-S24.
