A Síndrome de DiGeorge, também conhecida como síndrome da deleção 22q11.2, representa uma das síndromes de microdeleção cromossômica mais comuns na prática médica. Devido à sua ampla heterogeneidade fenotípica, o diagnóstico e a condução clínica exigem atenção multidisciplinar e abordagem individualizada. Dessa forma, esta síndrome envolve múltiplos sistemas orgânicos, o que implica em desafios clínicos significativos desde o período neonatal até a vida adulta.
Etiologia e fisiopatologia da Síndrome de DiGeorge
A síndrome de DiGeorge é causada, em mais de 90% dos casos, por uma microdeleção hemizigótica no braço longo do cromossomo 22, especificamente na região 22q11.2. Assim, esta deleção afeta genes essenciais para o desenvolvimento das estruturas derivadas das bolsas faríngeas, notadamente o timo, as paratireoides e o conotrúnco cardíaco. Como resultado, pacientes podem apresentar desde imunodeficiência até malformações cardíacas e hipocalcemia.
Adicionalmente, o gene TBX1 tem papel central na fisiopatologia da síndrome, uma vez que regula o desenvolvimento de diversas estruturas embriológicas. Sua haploinsuficiência está diretamente associada às anomalias cardiovasculares, faciais e imunológicas observadas nos pacientes.
Manifestações clínicas
Embora o quadro clínico seja altamente variável, há um conjunto de sinais e sintomas que, frequentemente, despertam suspeita clínica, principalmente no período neonatal. As manifestações clínicas mais prevalentes incluem:
Alterações cardíacas congênitas
Cerca de 75% dos pacientes com DiGeorge apresentam cardiopatias congênitas, em especial aquelas do tipo conotruncal. Entre elas, destacam-se:
- Tetralogia de Fallot
- Truncus arteriosus
- Interrupção do arco aórtico tipo B
- Defeito do septo ventricular (DSV) associado a anomalias do arco aórtico
Tais malformações são, muitas vezes, a primeira manifestação clínica a motivar investigação genética.
Hipocalcemia e hipoparatireoidismo
Na síndrome de DiGeorge, a hipocalcemia está frequentemente associada ao hipoparatireoidismo, condição resultante da aplasia ou hipoplasia congênita das glândulas paratireoides. Essa disfunção leva à produção insuficiente do hormônio paratireoideo (PTH), responsável pela regulação dos níveis séricos de cálcio. Como consequência, os recém-nascidos com essa síndrome podem apresentar hipocalcemia já nos primeiros dias de vida, com manifestações clínicas que variam conforme a gravidade da deficiência de cálcio.
Os sintomas incluem desde sinais neuromusculares sutis, como:
- Irritabilidade
- Tremores
- Hiperreflexia
- Até manifestações mais graves, como tetania e crises convulsivas.
Assim, em casos severos, a hipocalcemia pode evoluir com laringoespasmo e risco de parada respiratória. O diagnóstico deve ser confirmado por meio da dosagem de cálcio iônico e PTH, além da investigação da causa genética subjacente, como a deleção 22q11.2. Além disso, a abordagem terapêutica envolve a reposição de cálcio e, quando necessário, vitamina D ativa (calcitriol), visando estabilizar os níveis séricos e prevenir complicações neurológicas. O monitoramento laboratorial frequente é essencial para ajustar o tratamento e evitar tanto a hipocalcemia recorrente quanto a hipercalcemia iatrogênica.
Imunodeficiência
A hipoplasia ou aplasia tímica pode resultar em imunodeficiência variável, geralmente com linfopenia T. Embora a maioria dos pacientes apresente uma forma leve e transitória, casos mais graves podem se assemelhar à imunodeficiência combinada grave (SCID), exigindo cuidados imunológicos rigorosos.
Alterações faciais e craniofaciais
A dismorfia facial inclui hipertelorismo, orelhas de implantação baixa, fendas palatinas (incluindo úvula bífida e palato ogival), micrognatia e nariz com base larga. Ainda que sutis, esses sinais podem ser importantes para o diagnóstico precoce.
Alterações neuropsiquiátricas e do desenvolvimento
Ao longo do crescimento, muitos pacientes desenvolvem:
- Atrasos no desenvolvimento neuropsicomotor
- Déficits de aprendizagem
- Transtornos do espectro autista
- Transtornos de humor, incluindo esquizofrenia na adolescência ou vida adulta.
Portanto, é fundamental o acompanhamento neuropsicológico contínuo desses pacientes.
Outras manifestações
Adicionalmente, podem ocorrer:
- Alterações renais: agenesia renal unilateral ou bilateral, duplicações pieloureterais, rins ectópicos ou em ferradura
- Aplasia ou hipoplasia do timo: visível em exames de imagem, podendo associar-se a imunodeficiência variável
- Distúrbios endócrinos: hipotireoidismo congênito é o mais comum, mas outras disfunções hormonais também podem ocorrer
- Anomalias auditivas: perdas auditivas condutivas, neurossensoriais ou mistas, com necessidade de triagem precoce
- Alterações oftalmológicas: incluem microftalmia, coloboma, estrabismo, catarata congênita e erros refrativos.
Essas manifestações podem ser isoladas ou múltiplas, exigindo avaliação especializada individualizada.
Diagnóstico da Síndrome de DiGeorge
O diagnóstico da Síndrome de DiGeorge é, preferencialmente, realizado por meio de testes genéticos específicos. O método padrão é o FISH (hibridização in situ fluorescente), embora atualmente a técnica de microarray cromossômico (CMA) ofereça maior sensibilidade e abrangência.
Do ponto de vista clínico, a suspeita deve ser levantada diante da presença de duas ou mais das manifestações descritas, sobretudo em recém-nascidos com cardiopatia congênita associada a hipocalcemia ou dismorfias faciais.
Condutas médicas
A abordagem médica da Síndrome de DiGeorge requer, necessariamente, a atuação de equipe multidisciplinar. Os principais eixos de conduta incluem:
Cardiologia pediátrica
A cardiologia pediátrica dedica-se ao diagnóstico e manejo das cardiopatias congênitas, que variam amplamente em gravidade anatômica e funcional. Essas condições exigem uma abordagem individualizada, podendo incluir cirurgias corretivas ou paliativas, conforme a complexidade do defeito cardíaco.
O acompanhamento contínuo é fundamental, sendo a ecocardiografia o principal para monitoramento da função cardíaca e evolução clínica ao longo do tempo. Assim, a intervenção precoce e o seguimento especializado são determinantes para a sobrevida e para manter a qualidade de vida das crianças afetadas.
Endocrinologia
O manejo da hipocalcemia deve ser imediato e pode envolver suplementação com cálcio intravenoso e calcitriol, sobretudo nos casos sintomáticos. O controle eletrolítico deve ser rigoroso nas fases iniciais da vida.
Imunologia
A imunodeficiência requer avaliação funcional dos linfócitos T, profilaxia contra infecções oportunistas e, em casos severos, transplante de medula óssea ou transplante de tecido tímico.
Fonoaudiologia e otorrinolaringologia
Pacientes com fenda palatina ou alterações auditivas devem ser acompanhados para evitar atrasos na linguagem e dificuldades escolares. Assim, a intervenção precoce é decisiva para o bom desenvolvimento da comunicação.
Neurodesenvolvimento
O acompanhamento com neurologistas, psicólogos e terapeutas ocupacionais é indicado desde os primeiros meses de vida. A estimulação precoce e os programas educacionais adaptados são fundamentais para promover autonomia.
Genética médica
Além do diagnóstico, o aconselhamento genético é essencial, pois a síndrome pode ter herança autossômica dominante em cerca de 10% dos casos. A avaliação dos pais, inclusive com análise genética, deve ser considerada.
Prognóstico
O prognóstico da Síndrome de DiGeorge depende diretamente da gravidade das manifestações iniciais, especialmente das cardiopatias e da imunodeficiência. Apesar disso, muitos pacientes alcançam uma vida adulta funcional com suporte terapêutico adequado.
Embora alguns indivíduos apresentem comprometimento intelectual leve, outros conseguem inserção social plena e autonomia profissional, especialmente quando recebem intervenção precoce.
Cabe ressaltar, porém, que o risco aumentado de desenvolver doenças psiquiátricas graves, como esquizofrenia, demanda acompanhamento contínuo durante a adolescência e vida adulta.
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Referências bibliográficas
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