A
síndrome de Cushing (SC) determina um conjunto de sinais e sintomas tipicamente
encontrados em pacientes que sofrem uma
prolongada exposição a quantidades excessivas de glicocorticoides e está
associada a elevadas taxas de morbimortalidades. Descrita pela primeira vez em
1912 pelo neurocirurgião e patologista Harvey Cushing, a partir do caso de um
paciente com manifestações típicas de hipercortisolismo causado por um adenoma
de hipófise, tal síndrome possui diferentes etiologias, sendo a mais frequente a iatrogênica, também chamada de SC
exógena, que ocorre devido à terapia prolongada com glicocorticoides.
Por
outro lado, suas outras etiologias possuem em comum a hiperprodução crônica de
cortisol, sendo, por isso, chamada de SC endógena. Também chamado de hipercortisolismo, o excesso de
cortisol pode ser gerado por diferentes mecanismos patológicos que estejam atuando
em qualquer um dos elementos que compõem o ciclo de produção do cortisol ou até
mesmo por elementos que estão fora dele, como no caso da secreção ectópica do
ACTH por diferentes tumores, sendo mais comum no carcinoma pulmonar de células
pequenas.
Os
sinais e sintomas apresentados pelos pacientes com SC são resultado do
hipercortisolismo, logo, as manifestações clínicas apresentadas podem variar,
principalmente de acordo com a duração e a intensidade deste. Devido as suas diferentes etiologias, a síndrome de
Cushing pode ocorrer em qualquer faixa etária e pelo mesmo motivo, assim, seu
diagnóstico deve envolver a investigação e identificação da patologia de base,
a fim de tratar a condição primária e, consequentemente, tratar a
síndrome.
A SC
endógena costuma ser dividida em dois grupos, de acordo com os níveis de ACTH
circulante: síndrome de Cushing ACTH-dependente e a síndrome de Cushing
ACTH-independente. A primeira representa 70% dos casos de SC endógena e é
causada por patologias que propiciam o aumento da secreção do hormônio
adrenocorticotrófico, como o adenoma hipofisário secretor de ACTH, da secreção
ectópica de ACTH, como já foi mencionado, ou do hormônio liberador de
corticotrofina (CRH).
Já a
SC ACTH-independente corresponde, em média, a 30% dos casos de síndrome de
Cushing endógena e cursa sem o excesso de ACTH, sendo as duas principais
etiologias os adenomas e os carcinomas adrenais produtores de cortisol.
O
presente artigo tem por objetivo esclarecer alguns dos sinais e sintomas dessa
síndrome. Entretanto, é necessário estabelecer, primeiramente, que as
repercussões causadas pelo excesso de cortisol no organismo também variam
individualmente graças a polimorfismos genéticos dos receptores de
glicocorticoides, os quais podem conferir uma maior resistência ou
sensibilidade individual ao cortisol. Do mesmo modo, deve ser notado que, a
depender da patologia primária, alguns outros sintomas específicos podem se
fazer presentes, a exemplo do hirsutismo e da acne em mulheres, mais
característicos dos casos de carcinomas adrenais, quando hormônios andrógenos
também podem estar acima do nível fisiológico.
Obesidade
O primeiro sinal
que chama a atenção é a obesidade, que está presente em pelo menos 90% dos
pacientes. Ocorre de forma progressiva, porém desarmoniosa, devido ao aumento
do tecido adiposo apenas em determinados locais, em detrimento do seu aumento
de forma global. As regiões predominantemente afetadas são orosto, que adquire um contorno arredondado e hiperêmico, tipicamente
chamado de “face em lua cheia” ou fácies
cushingoide; o tronco, caracterizando uma obesidade centrípeta, com aumento, sobretudo, do volume abdominal;
e a parte posterior do pescoço e as costas, originando o sinal semiológico
denominado “giba de búfalo”.
Essa deposição
desarmoniosa é causada pelo aumento da sensibilidade do tecido adiposo do
tronco, que provavelmente ocorre devido a dois mecanismos distintos: (1) um
maior aumento da densidade de receptores de glicocorticoides no tecido adiposo
visceral em relação ao tecido subcutâneo, ocasionando a obesidade centrípeta; e
(2) uma maior atividade da isoenzima 1 da
11ß-hidroxiesteroide desidrogenase (11β-HSD 1) nesses locais, a qual
promoverá uma maior quantidade de hormônio glicocorticoide nesses tecidos ao
converter a cortisona em cortisol.
Manifestações
cutâneas
Também são características físicas marcantes a pele
fina, através da qual é possível visualizar a rede vascular, além das
estrias violáceas. Tais manifestações ocorrem em virtude da diminuição do colágeno
dérmico, pois o cortisol promove o catabolismo de proteínas, especialmente nos
tecidos ricos em colágeno. A preferência por tais tecidos se dá em virtude da
composição do colágeno, que ao ser catabolizado se torna a maior fonte do
aminoácido alanina no organismo. A alanina será utilizada como matéria-prima na
glicogênese hepática, que estará aumentada em razão do hipercortisolismo. A deficiência de colágeno também afeta as
paredes vasculares, levando à formação de equimoses e hematomas cutâneos a
partir de pequenos traumas. Por último, como consequência do maior
catabolismo do colágeno, também haverá um maior tempo para a cicatrização de
feridas.
Manifestações cardiovasculares
Três quartos dos
pacientes com síndrome de Cushing apresentarão hipertensão arterial sistêmica (HAS), a qual será somada a outros
fatores de risco cardiovasculares que também podem estar presentes, como a
dislipidemia e a resistência à insulina.
A HAS ocorre
devido a diferentes mecanismos; primeiramente, haverá aumento do volume plasmático em virtude da retenção renal aumentada
de sódio e, consequentemente, de água. Isso se deve ao efeito
mineralocorticoide do cortisol no túbulo distal do néfron, que, uma vez em
excesso, irá superar a capacidade da isoenzima 2 de 11β-HSD em inativá-lo, transformando-o
em cortisona, evitando, assim, a ativação fisiológica desse receptor pelo
cortisol.
Deve-se notar
que este mesmo efeito mineralocorticoide pode levar a uma hipocalemia com
alcalose metabólica. A retenção hídrica também pode, em quadros de
hipercortisolismo mais severo, ocasionar a formação de edema periférico. Ocorrerá, também, disfunção endotelial, em razão
do aumento da produção do vasoconstritor endotelina-1 e da inibição da
liberação de diversos fatores vasodilatadores, como prostaciclina,
prostaglandina E2 e calicreína, promovido pelo cortisol. Tal quadro, somado ao
aumento da resposta pressora à angiotensina II e da catecolamina promovido pelo
hipercortisolismo, aumentará a
resistência vascular periférica e o débito cardíaco.
Ademais,
o cortisol, através de seu efeito como hormônio contra-regulatório da insulina,
promoverá uma lipólise aumentada no tecido adiposo e, por consequência, uma
maior liberação de ácidos graxos livres, levando a dislipidemia. Também se observa na síndrome de Cushing uma maior resistência à insulina, que será
compensada por uma maior secreção de insulina, causando hiperinsulinemia.
Contudo, em casos de pacientes previamente diabéticos, poderá suceder uma
descompensação do seu quadro, embora o desenvolvimento de diabetes em
decorrência da SC seja incomum. Tanto a hiperinsulinemia quanto a dislipidemia
promoverão ateromatose, contribuindo para a morbimortalidade devido a
patologias cardiovasculares.
Manifestações sexuais
O
hipercortisolismo irá atuar inibindo diretamente o hipotálamo e a hipófise,
levando a supressão do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) em ambos os
sexos e supressão dos hormônios folículo estimulante (FSH) e luteinizante (LH)
em mulheres. Essa supressão hormonal resultará em disfunção gonadal tanto em
homens quanto em mulheres, sendo manifestada pordiminuição da libido associada e diminuição dos níveis de testosterona
nos pacientes do sexo masculino. Já 80% das pacientes do sexo feminino
apresentam, além da redução da libido, alterações menstruais, como amenorreia,
oligorreia ou menorragia.
O
quadro de hipogonadismo é
normalmente revertido com sucesso, uma vez que a síndrome é tratada. A depender
da etiologia do hipercortisolismo, pode haver o aparecimento de sinais de
hiperandrogenismo nas mulheres, devido ao aumento nos níveis de andrógenos
adrenais, como também pode ocorrer nos casos de carcinoma adrenal, conforme já
foi dito. Assim, sintomas como hirsutismo e acne são mais prováveis em
etiologias que não são ACTH-dependentes.
Manifestações osteomusculares
O hipercortisolismo
irá promover uma maior supressão da formação e aceleração da degradação óssea, causando
osteopenia, ou seja, a perda de massa óssea, em mais da metade dos pacientes
portadores da síndrome. Esses pacientes, então, têm um maior risco de desenvolver osteoporose e sofrer fraturas ósseas principalmente
nos pés, costelas e vértebras.
Contudo,
esses efeitos ósseos também se devem à presença de outros fatores decorrentes
do quadro de hipercortisolismo, como a diminuição dos níveis de cálcio no
corpo, em razão da diminuição da absorção intestinal e da hipercalciúria. Logo,
todos os pacientes devem fazer suplementação de cálcio e vitamina D, a fim de
se evitar as complicações da osteopenia.
O
hipogonadismo, que pode estar presente, também contribui para o surgimento de
osteoporose, principalmente em mulheres. Deve-se ressaltar que, se o
hipercortisolismo ocorrer na infância e na adolescência, as manifestações
ósseas poderão compor um quadro de retardo
no crescimento.
Jáa
fraqueza muscular, apresentada por 60% dos pacientes com SC, ocorre como
consequência da promoção do catabolismo na fibra estrida do músculo
esquelético, resultando em diminuição da força e da massa muscular. A fraqueza
muscular é mais pronunciada nos músculos proximais e leva à menor tolerância a
exercícios físicos e pode ser intensificada pelo quadro de hipocalemia. A hipotrofia muscular também irá contribuir para o
aumento do risco de fraturas ósseas.
Infecções
As ações
imunossupressoras e anti-inflamatórias dos hormônios glicocorticoides são bem
conhecidas, sendo amplamente utilizadas de forma terapêutica em diversas
situações. Dessa forma, o hipercortisolismo também causará imunossupressão, visto que provoca uma diminuição no número de
linfócitos, principalmente do tipo T, e de eosinófilos circulantes; além disso,
inibe a produção de citocinas por linfócitos e de imunoglobulinas pelos
plasmócitos e também inibe as atividades fagocítica, quimiotática e citotóxico
das células polimorfonucleares e dos macrófagos. Assim, infecções tornam-se mais comuns entre os pacientes portadores de SC,
sendo esses processos infecciosos a principal causa de morbidade nestes
pacientes, que podem apresentar, por exemplo, reativação da tuberculose,
infecções oportunistas e infecções fúngicas cutâneas ou sistêmicas.
Outros sintomas
Os sintomas psiquiátricos, representados
majoritariamente pela ansiedade e a depressão de intensidade variável, também
merecem ser mencionados, pois têm uma prevalência de 50 a 75%. A insônia também se torna comum, devido à
desregulação do ciclo circadiano gerada pelo hipercortisolismo.
Outra
manifestação que deve ser lembrada é a
litíase renal. Uma vez que a hipercalciúria
é detectada em metade dos pacientes, há um maior risco de desenvolvimento de
cálculos urinários ricos em cálcio.
Por
último, eventos trombóticos, tais
como tromboflebite e tromboembolismo, têm sido reportados em 10 a 20% dos
pacientes, sendo secundários ao aumento das concentrações plasmáticas de
fatores de coagulação e diminuição da atividade fibrinolítica.
Autora: Gabriela
Silva Holanda
Instagram:
@babisholanda
