A síndrome de Cushing é caracterizada pelo conjunto de sinais e sintomas da exposição crônica ao excesso de glicocorticoides. As causas de Síndrome de Cushing se dividem em exógenas e endógenas, sendo aquelas as mais comuns (iatrogênicas).
O Cushing endógeno é dividido em dois grandes grupos: ACTH dependente, que se relacionam com problemas no eixo hipotálamo- hipofisário ou com tumores secretagogos de CRH/ ACTH, e ACTH independente, que ocorrem devido a doenças primárias da suprarrenal.
Fisiopatologia
1)Doença de Cushing
Refere-se ao corticotropinoma (adenoma hipofisário
hipersecretante de ACTH), uma neoplasia benigna, na maioria das vezes, de
pequenas dimensões (microadenoma). Predomina no sexo feminino e tem progressão
lenta. Ocorre, nessa patologia, uma hipersecreção de ACTH, a qual provoca uma
hiperplasia bilateral da adrenal. Os corticotrofos estão atrofiados na Doença
de Cushing, inibidos pelo hipercortisolismo e pela ausência de CRH.
2)Secreção ectópica de ACTH e CRH
Neoplasias não hipofisárias são capazes de secretar
ACTH. Até metade dos casos se relaciona ao Carcinoma de Pequenas Células do
Pulmão (oat cell). Por causa dessa associação, neoplasias secretantes de ACTH
são mais comuns no sexo masculino, entre 40 e 60 anos. Em geral, nesses casos,
a progressão do tumor é rápida, sem que haja tempo hábil para o aparecimento
dos sintomas clássicos da síndrome.
A secreção de CRH é raríssima. Os tumores mais
comumente associados são: carcinoide brônquico, carcinoma medular da tireoide e
Ca de próstata.
3)Atividade Suprarrenal Autônoma
Nos adultos, os adenomas adrenais (benignos) são
mais comuns do que os carcinomas (malignos) e predominam nas mulheres. Os carcinomas
quase sempre são grandes (> 6 cm) ao passo que os adenomas costumam ser
menores (< 3 cm). Ademais, é importante destacar que os carcinomas, além de
secretarem cortisol, também secretam androgênios, causando virilização.
4)Cushing Iatrogênico
Ocorre devido ao uso crônico de glicocorticoides.
Manifestações geralmente aparecem a partir de doses de prednisona maiores ou
iguais a 7,5 mg/dia. O uso prolongado causa atrofia reversível da suprarrenal.
Quadro clínico
As manifestações são geralmente inespecíficas,
sendo comumente encontradas em pacientes obesos. Entretanto, duas
características reforçam a suspeita de Cushing:
1)Desenvolvimento SIMULTÂNEO dos múltiplos sinais e
sintomas, com piora progressiva de todos ao mesmo tempo.
2)Presença de fraqueza muscular proximal, atrofia
cutânea, estrias violáceas >1 cm e gibosidade na região supraclavicular.
-Manifestações gerais: Obesidade centrípeta
progressiva, face em lua cheia, gibosidade supraclavicular, retardo no
crescimento linear (crianças).
-Cutâneas: Fragilidade capilar, pletora facial,
estrias cutâneas largas, hiperpigmentação (somente nas causas
ACTH-dependentes).
-Muscoloesqueléticas: Fraqueza muscular proximal,
osteopenia/osteoporose.
-Metabólicas e Cardiovasculares: DM, Alcalose
metabólica hipocalêmica, HAS, Trombofilia.
-Neuropsiquiátricas: Insônia, depressão agitada,
labilidade emocional, euforia, psicose, déficit cognitivo.
-Alterações sexuais: Oligo/amenorreia e anovulação,
virilização/puberdade precoce, impotência, diminuição da libido em homens.
Diagnóstico
O primeiro passo consiste em demonstrar
laboratorialmente a existência de um excesso de cortisol e o segundo passo
consiste em descobrir a causa da Sd. de Cushing.
Existem 3 exames para o diagnóstico de
hipercortisolismo, sendo necessário a positivação de 2 deles para se confirmar
o diagnóstico de maneira inequívoca.
1)Cortisol livre na urina de 24h: o cortisol
plasmático livre é a forma ativa do hormônio. Como a urina de 24h está sujeita
a erros de coleta, é necessário 3 amostras distintas. Para ser positivo, os
valores de cortisol precisam estar acima de 3 vezes o limite superior de
normalidade (LSN).
2)Teste de supressão com dexametasona em dose
baixa: Valores inferiores a 1,8 microgramas por decilitro são considerados
normais, acima disso anormais.
3)Cortisol plasmático ou salivar noturno: A
secreção de cortisol tem seu nadir por volta de 23h, mas, nos portadores de
Cushing endógeno, isso não acontece. Os valores são considerados elevados
quando acima de 130 nmol/L.
Uma vez confirmado o hipercortisolismo, o objetivo
é descobrir a causa. Em um primeiro momento, deve-se analisar o ACTH
plasmático.
1)ACTH suprimido: patologia primária da
suprarrenal. Solicita-se uma TC de abdome superior. Um tumor <3 cm
provavelmente é um adenoma, enquanto que >6 cm representa um carcinoma
(principalmente, se vier associado à virilização).
2)ACTH aumentado: patologia do eixo
hipotálamo-hipófise ou secreção ectópica de ACTH/CRH. Solicita-se RM de sela
túrcica e o teste de Liddle 2, o qual consiste em um teste de supressão do ACTH
em doses de dexametasona mais altas (2mg VO de 6/6h nas 48h que antecedem o
exame).
-Se a RM for normal e não houver supressão do
cortisol com o teste de Liddle 2: secreção ectópica de ACTH. Como 50% dos casos
é relacionada a carcinoma de pequenas células do pulmão, o próximo passo é
pedir uma TC de tórax e abdome.
-Se a RM for normal, mas houver supressão do
cortisol plasmático pelo teste de Liddle 2: adenoma hipofisário pequeno.
Faz-se, assim, necessário a realização de um cateterismo de seio petroso
inferior.
3)ACTH normal: estimular a hipófise com CRH
exógeno. Nas doenças primárias da suprarrenal o ACTH não aumenta após o
estímulo. Nas doenças da hipófise
(doença de Cushing), ocorre um aumento exagerado de ACTH.
Tratamento
Doença de Cushing
- Escolha: ressecção transesfenoidal do corticotropinoma.
- Doença persistente, recidiva pós-operatória ou quando o risco cirúrgico for proibitivo: Radioterapia (resposta lenta).
- Doença persistente após cirurgia e radioterapia: Adrenalectomia bilateral (repor glico e mineralocorticoide).
ACTH ectópico
- Estágio avançado de carcinoma de pequenas células do pulmão: paliativo.
- Sd de Cushing associada: inibidores da esteroidogênese adrenal: Cetoconazol, Mitotano e Metirapona.
- Casos refratários: Adrenalectomia bilateral.
Tumores Suprarrenais
- Adenomas: Adrenalectomia videolaparoscópica unilateral.
- Tumores >6cm: Adrenalectomia por via laparotômica tradicional.
- Carcinoma adrenal metastático: Mitotano (Todos os usuários devem repor glico e mineralocorticoide).
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