Definição e Epidemiologia
Consiste
em uma doença sistêmica crônica, decorrente da hipersecreção do hormônio de
crescimento (GH) e do fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1
(IGF-1). A maioria dos casos de acromegalia ocorre como consequência de um
adenoma hipofisário secretor de GH (somatotropinoma), sendo 80% deles
macroadenomas (>10mm). A doença apresenta uma evolução insidiosa e, muitas
vezes, seu diagnóstico é feito cerca de 7 a 10 anos após o surgimento dos
primeiros sinais e sintomas, fato que atrasa o início do tratamento e contribui
para o desenvolvimento de complicações e para o aumento da mortalidade
relacionados à acromegalia.
É
considerada uma doença rara, porém subdiagnosticada. Ocorre com igual
frequência em homens e mulheres e pode acontecer em qualquer idade, sendo mais
frequente entre a terceira e quinta década de vida. Sua incidência é de 3 a 4
casos por 1 milhão de habitantes ao ano e sua prevalência é de, aproximadamente,
70 casos por 1 milhão de habitantes. No Brasil, ainda há a necessidade de
realização de estudos para a identificação de novos casos de acromegalia.
Atualmente, há apenas cerca de 1.000 casos registrados no DATASUS. Além disso, a
acromegalia está associada a uma taxa de mortalidade cerca de duas vezes maior
à da população geral, a qual pode ser revertida pela normalização dos níveis de
GH e IGF-1.
Fisiopatologia
A
regulação do GH ocorre sob o controle principal do hormônio liberador do
hormônio de crescimento (GHRH), que estimula a secreção de GH pela hipófise
anterior, e a somatostatina (SRIF), que inibe tal secreção. O GH estimula a
geração do IGF-1, o qual é sintetizado, predominantemente, no fígado e tem importante
papel na regulação do eixo somatotrófico pela retroalimentação negativa sobre o
hipotálamo e a hipófise, além de agir no crescimento longitudinal dos ossos, na
remodelação óssea, na redução da adiposidade e no aumento da massa magra do
corpo. O GH possui efeitos somáticos e metabólicos, sendo estes ocasionado por
efeito direto do GH sobre os carboidratos, lipídeos e proteínas. Em relação aos
carboidratos, o GH em excesso provoca resistência insulínica, levando ao
aumento da produção hepática de glicose e menor oxidação e captação da glicose
pelos tecidos periféricos. Consequentemente, ocorrem hiperinsulinismo, intolerância
à glicose e diabetes melito.
Quando
o excesso de GH e IGF-1 ocorre ainda na infância ou adolescência, quando as
cartilagens epifisárias ainda não estão fechadas, ocorre aumento anormal da
estatura, resultando no quadro de gigantismo. Já quando ocorre na fase adulta,
após o fechamento das cartilagens epifisárias, o paciente apresenta diferentes
manifestações referentes a um quadro de acromegalia.
Quadro clínico
Os
sinais e sintomas clínicos relacionados à acromegalia podem resultar da
compressão do tumor sobre as estruturas adjacentes, como cefaleia, distúrbios
visuais ou hipopituitarismo, bem como da secreção excessiva de GH e IGF-1, podendo
resultar nas seguintes manifestações:
- Pele espessada e oleosa,
sudorese ou hiperidrose, hipertricose, manchas pigmentadas na pele e
papilomas cutâneos, conhecidos como acrocórdons ou skin tags (importantes marcadores para a possível
existência concomitante de pólipos colônicos adenomatosos); - Mudanças
da fisionomia por crescimento de extremidades ósseas e partes moles, macroglossia,
alargamento do nariz e lábios, proeminência frontal da face e mandíbula,
protognatia, alargamento do maxilar com separação dos dentes e má oclusão
dentária; - Artropatia
de grandes articulações, com artralgia e artrose precoces, escoliose e
osteofitose; - Aumento
da estatura, caso o excesso de GH inicie antes do fechamento das
cartilagens epifisárias (gigantismo).
Algumas das complicações
relacionadas à acromegalia incluem irregularidades menstruais, hipogonadismo, diabetes
melito, dislipidemia, hiperprolactinemia, hipopituitarismo, HAS, hipertrofia de
câmaras cardíacas, insuficiência cardíaca, doença arterial coronariana, AVE, apneia
obstrutiva do sono, hiperplasia prostática, pólipos colônicos e síndrome do
túnel do carpo.
Diagnóstico
O
diagnóstico da acromegalia inclui a avaliação de aspectos clínicos, laboratoriais
e radiológicos. Frente à suspeita clínica de acromegalia, deve-se solicitar GH
e IGF-1 basais. Os valores de GH acima de 1 ng/mℓ com IGF-1 acima do valor de
referência para idade confirmam o diagnóstico, enquanto que valores de GH <0,4
ng/mℓ com IGF-1 normal para idade
afastam o diagnóstico de acromegalia, sem necessitar de exames adicionais.
Se a possibilidade
de acromegalia não for excluída pelos valores laboratoriais, o paciente deve
ser submetido ao teste oral de tolerância à glicose (TOTG), uma vez que a produção
de GH é suprimida pelo aumento dos níveis séricos de glicose. Assim, após uma
carga de glicose de 75g, é feita a dosagem do nível sérico de GH a cada 30 minutos
por duas horas. No paciente acromegálico, essa glicose é incapaz de reduzir os
níveis séricos do hormônio para <1 ng/ml e pode ocorrer uma elevação
paradoxal do hormônio. Portanto, o GH suprimido após TOTG exclui o diagnóstico
de acromegalia e a não supressão o confirma.
Em seguida, deve-se
solicitar uma ressonância magnética da sela túrcica para a investigação de
adenoma hipofisário e, diante da suspeita dos raros casos de acromegalia por
produção ectópica de GHRH, deve-se realizar a dosagem do GHRH (não disponível
no Brasil) e exames de imagem toracoabdominais.
Tratamento
Estão
disponíveis três modalidades terapêuticas:
Tratamento cirúrgico: único que apresenta
chance de cura imediata, é considerado a terapia de primeira escolha na maioria
dos casos de acromegalia. A cirurgia geralmente é realizada por via
transesfenoidal (microscópica e/ou endoscópica), porém, raramente, pode ser necessária
a abordagem transcraniana, principalmente em tumores de grandes dimensões com volumosa
expansão suprasselar. A cirurgia está indicada nos microadenomas e nos macroadenomas
com alta probabilidade de cura cirúrgica (intrasselares).
Tratamento medicamentoso: consiste na
opção de terapia para pacientes com macroadenoma com expansão extrasselar, o
qual apresenta baixas taxas de cura pela cirurgia, pacientes com risco
cirúrgico elevado e/ou que recusam cirurgia e pacientes não curados pela
cirurgia, como terapia adjuvante.
Há três classes
disponíveis, sendo os análogos da somatostatina (SA) a primeira escolha para a
maioria dos pacientes, os quais se ligam aos receptores SSTR2 dos somatotrofos,
ativam a proteína G inibitória e, assim, reduzem adenosina monofosfato cíclico
(cAMP) e a secreção de GH. Consequentemente, apresentam como efeito a
normalização dos níveis de GH e IGF-1 e a redução da massa tumoral.
Dos agonistas dopaminérgicos disponíveis no Brasil, apenas a cabergolina
(CAB) deve ser utilizada no tratamento da acromegalia, uma vez que apresenta melhores
resultados que a bromocriptina, devido a sua capacidade de ligação com os
receptores D2 ser maior e sua ação ser mais prolongada. Pode ser usada em
associação aos SA, quando não há resposta terapêutica com dose máxima desta
classe, e pode ser usada como opção inicial de tratamento para pacientes com tumores
cossecretores de GH e prolactina. Não há dados conclusivos em relação ao seu
efeito na massa tumoral.
Já o antagonista do receptor
do GH (Pegvisomanto) atua perifericamente nos receptores de GH, não tendo ação
no tumor. Logo, seu uso fica reservado para os casos de falência do tratamento
cirúrgico e do tratamento com SA de primeira geração em monoterapia ou em
associação com outras classes.
Radioterapia: eficaz no controle da doença,
porém seu uso é restrito devido ao potencial de graves efeitos colaterais a
médio e longo prazos e pela disponibilidade de outras opções terapêuticas mais
seguras. Portanto, está reservada para os casos não controlados com o
tratamento cirúrgico e medicamentoso.
