INTRODUÇÃO
Dezembro de 2019 marcou o início da nova pandemia da doença coronavírus (COVID-19), que se espalhou pelo mundo com mais de 100 milhões de casos confirmados e 2 milhões de mortes1. O patógeno subjacente, a síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2), já foi identificado e pertence ao gene beta coronavírus, juntamente com coronavírus respiratório grave (SARS-CoV) e coronavírus da síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS-CoV)2. Sars-CoV-2 mostrou-se usar enzima conversor de angiotensina 2 (ACE2) como receptor de entrada viral. Os sintomas mais comuns da doença são febre, tosse e fadiga, bem como outros possíveis sintomas respiratórios e gerais. No entanto, pessoas com COVID-19 também podem ser assintomáticas.
Dada a falta de tratamento especificamente direcionado ao COVID-19, muitos esforços têm sido feitos para usar medicamentos atuais geralmente utilizados para outras indicações. A aplicação empírica dessas drogas levou a um debate acalorado sobre a segurança e eficácia do tratamento COVID-19. Além disso, especulações infundadas sobre o valor da hidroxicloroquina e cloroquina, anti-inflamatórios não esteroides (NSAIDs) e inibidores de aninnina-angiotensina resultantes de desinformação e hype levaram ao uso imprevisível e potencialmente perigoso dessas drogas. Precisamos de evidências precisas e atualizadas para informar a prática e o gerenciamento do COVID-19 à medida que nossa compreensão da doença se aprofunda.
DROGAS
Remdesivir: Remdesivir é um novo análogo nucleotídeo que inibe a polimerase dependente de RNA viral originalmente desenvolvida para o tratamento do vírus Ebola, mas também tem se mostrado ativa contra os vírus SARS-CoV e MERS-CoV. Este tratamento experimental antivírus mostrou-se recentemente ter atividade in vitro contra SARS-CoV-2.
O uso de remdesivir para tratar o COVID-19 foi demonstrado pela primeira vez no primeiro caso relatado nos Estados Unidos. O antivírus foi administrado para fins compassivos no 7º dia de internação, uma vez que o quadro clínico do paciente se deteriorou apenas sob cuidados de apoio. No dia seguinte, o paciente teria apresentado uma diminuição dos sintomas, e melhorado os desfechos clínicos e a saturação de oxigênio. A carga viral de cotonetes orofaríngeos diminuiu posteriormente e acabou sendo negativa no dia 12 de internação. Não foram observados eventos adversos relacionados ao seu uso. Em uma série de casos subsequentes de 12 pacientes, incluindo o caso inicial, todos os pacientes se recuperaram da infecção, incluindo 3 pacientes que receberam e toleraram remdesivir.
Relatos de casos e estudos observacionais subsequentes também relataram o uso seguro de remdesivir. Em uma série de casos de 12 pacientes com COVID-19 graves no estado de Washington, 7 receberam remdesivir, embora nenhum resultado especificamente associado a esses pacientes tenha sido relatado nesta coorte de pacientes doentes que demonstraram uma taxa de letalidade de 50% dos casos. Em outro caso de um paciente grave COVID-19 que precisou de ventilação mecânica apesar de um tratamento de 5 dias com hidroxicloroquina, o remdesivir foi iniciado no dia 9 da internação e teve um bom efeito. Eles desmamaram o paciente da ventilação mecânica dentro de 60 horas, sugerindo a possível eficácia do remdesivir mesmo quando administrado no final do curso da doença, ao contrário de outros antivírus como oseltamivir ou acicclovir para o tratamento de vírus influenza e herpes simplex. Da mesma forma, em um estudo observacional multicêntrico realizado nos Estados Unidos, Europa, Canadá e Japão em 53 pacientes admitidos no COVID19, que necessitaram de suplementação de oxigênio e receberam detentos intravenosos por 10 dias, 68% apresentaram melhora clínica.
Em resposta aos resultados encorajadores de estudos observacionais, vários estudos controlados randomizados têm sido realizados para examinar a segurança e eficácia do remdesivir para o tratamento do COVID-19. O estudo da fase III simples comparou o tratamento de 5 dias com o tratamento remdesivir de 10 dias (200 mgs no dia 1, seguido por 100 mgs nos dias subsequentes) em 397 pacientes com COVID-19 graves que aleatoriamente não necessitaram de ventilação mecânica. A eficácia comparável foi observada entre 5 a 10 dias de tratamentos remdesivir, dependendo da condição clínica no dia 14, o tempo de melhora clínica, recuperação e óbito. No entanto, a eficácia do remdesivir como tratamento para o COVID-19 permaneceu incerta, pois o estudo não incluiu um grupo de controle de placebo para comparação.
Por outro lado, a Fase III do Teste de Tratamento Adaptativo COVID-19 (Actt1) comparou um tratamento placebo de 10 dias em 1.063 pacientes admitidos no COVID-19. O tempo médio de recuperação (definido como alta hospitalar ou internação apenas para fins de controle de infecções) foi menor em pacientes remdesivir do que em pacientes com placebo (10 dias; IC 95% 9 a 11 dias; c. 15 dias; IC 95% 13 a 18 dias, respectivamente). Houve tendência de menor taxa de mortalidade em remdesivir, que não atingiu significância estatística (razão de risco (PPI) de óbito: 0,73; IC 95% 0,52 a 1,03). Como a mortalidade aos 14 dias permaneceu relativamente alta (6,7% no grupo remdesivir e 11,9% no grupo placebo), os autores propuseram que o remdesivir sozinho não era suficiente para tratar efetivamente o COVID-19.
Mais recentemente, outro estudo da Fase III comparou um tratamento de remdesivir de 5 ou 10 dias com cuidados padrão (randomização baseado em uma proporção de 1:1:1) em 596 pacientes admitidos como COVID-19 moderados (definido como a presença de infiltrados pulmonares com saturação de oxigênio ambiente > 94%) 105 hospitais nos Estados Unidos, Europa e Ásia. A melhor distribuição da condição clínica no dia 11 em escala ordinal de 7 pontos foi significativamente maior em pacientes com remdesivir de 5 dias em comparação com pacientes em cuidados padrão (razão de chances: 1,65; IC 95% 1,09 a 2,48; p = 0,02). No entanto, a significância clínica foi incerta quanto à magnitude do efeito e como não houve diferenças estatisticamente significativas na distribuição do estado clínico no dia 11 entre o grupo remdesivir de 10 dias e o grupo controle. Os autores sugeriram que limitações do estudo, como metodologia aberta e diferenças nas práticas de atendimento e alta do paciente, podem ter contribuído para a incerteza.
Embora sejam necessários estudos adicionais para esclarecer a eficácia do remdesivir para o tratamento do COVID-19, observações preliminares são relativamente favoráveis. Por essa razão, remdesivir foi o primeiro medicamento a receber aprovação da Health Canada para COVID-19 grave (28 de julho de 2020).
Lopinavir-ritonavir: Lopinavir-ritonavir é uma combinação de lopinavir, que inibe a protease da chymotrypsina viral 3, e ritonavir, que inibe a isoenzyme citocromo p450 3A4, a enzima que metaboliza lopinavir, aumentando sua biodisponibilidade. Esta combinação utilizada para o tratamento do HIV tem se mostrado eficaz para o tratamento dos vírus SARS-CoV e MERS-CoV.
Vários relatórios também afirmaram ter demonstrado a eficácia do lopinavirritonavir contra o vírus SARS-CoV-2. Um deles teve uma série de casos de 10 pacientes COVID-19 que foram hospitalizados em Hangzhou, China, e receberam lopinavir. No entanto, a contribuição do lopinavir para a recuperaçãode 7 dos pacientes foi incerta, pois os pacientes haviam recebido outros medicamentos, incluindo antibióticos, interferon-α2b, imunoglobulina, metilprednisolona e grânulos de cloridrato arbidol. Em particular, o relatório demonstrou o potencial de efeitos adversos, incluindo hipokalasemia e reações adversas gastrointestinais na maioria dos pacientes, resultando na interrupção do tratamento em 3 deles. Em outra série de casos de 135 pacientes COVID-19 em Chongqing, China, onde os autores do estudo relataram que o lopinavir-ritonavir teve um efeito terapêutico óbvio, apenas 41,5% dos pacientes haviam se recuperado e o destino dos outros pacientes não foi descrito.
Em outro estudo de 33 pacientes COVID-19 que receberam lopinavir-ritonavir sozinho ou em combinação com o inibidor de fusão de membrana viral umifenovir, a carga viral no swab nasofaríno foi reduzida e as observações radiográficas melhoraram mais acentuadamente em pacientes em terapia combinada do que em pacientes apenas com lopinavir-ritonavir. Mais recentemente, um estudo controlado não randomizado de 47 pacientes COVID-19 em inalação interferon aerossol e umfenovir alcançou significativamente a carga viral negativa mais rápida (p = 0,02) em pacientes no lopinavir-ritonavir, além do tratamento descrito acima.
Outros relatos de casos e estudos observacionais também sugeriram melhores desfechos clínicos com lopinavir-ritonavir em pacientes COVID-19. No entanto, o efeito do lopinavir-ritonavir na recuperação nesses estudos não é claro devido a pequenos tamanhos de amostra, falta de grupos de controle adequados e uso concomitante de outras drogas.
Além disso, outros estudos não mostraram que o lopinavir-ritonavir tem um efeito positivo sobre os desfechos clínicos em pacientes COVID-19. Em um estudo controlado randomizado de 100 pacientes sob cuidados padrão e 99 pacientes em lopinavir-ritonavir a 400-100 mgs duas vezes por dia durante 14 dias, além do atendimento padrão, a adição de antivirais não foi associada a uma diferença significativa na carga viral. No entanto, o tamanho amostral relativamente pequeno de um estudo farmacológico, as diferenças nas características iniciais entre os grupos e a falta de cegueira poderiam ter influenciado os resultados do estudo. Em uma série de casos de 18 pacientes admitidos no COVID-19 em Cingapura, apenas 3 em cada 5 pacientes em lopinavir ritonavir apresentaram uma redução nos requisitos de oxigênio, enquanto os outros dois progrediram para insuficiência respiratória. Reações adversas, especialmente reações gastrointestinais, foram comuns, apenas 1 paciente terminou o tratamento por 14 dias.
Estudos controlados randomizados também não demonstraram a eficácia do lopinavir ritonavir para o tratamento do COVID-19. O estudo Recovery (Randomized Evaluation of COVID-19 Therapy) realizado no Reino Unido não encontrou diferença significativa na mortalidade de 28 dias, risco de progressão para ventilação mecânica e tempo de internação entre pacientes randomizados de lopinavir-ritonavir (n = 1596) e pacientes apenas em cuidados hospitalares normais (n = 3376). Da mesma forma, o estudo de solidariedade multinacional liderado pela Organização Mundial da Saúde (OMS) encerrou seu grupo lopinavir-ritonavir, uma vez que os resultados provisórios não mostraram redução da mortalidade lopinavir-ritonavir em comparação com o atendimento padrão em pacientes COVID-19. Além disso, o estudo Discovery (Trial of Treatments for COVID-19 in Hospitalized Adults) encontrou uma frequência significativamente maior de eventos adversos graves relacionados à função renal em pacientes randomizados para lopinavir ritonavir. No momento da redação, os dados completos dos estudos acima ainda não haviam sido publicados em periódicos acadêmicos revisados por pares.
Quando coletadas, as evidências atuais não suportam claramente o lopinavirritonavir para o tratamento do COVID-19, e essa associação não é mais favorecida devido à sua baixa eficácia e risco de efeitos adversos observados em ensaios controlados randomizados recentes.
Corticosteroides: O valor dos corticosteroides no tratamento do COVID-19 permanece controverso. Embora a supressão da inflamação pulmonar e da síndrome de ativação do macrófago seja benéfica na redução do envolvimento pulmonar mediado de aguda mediada imune associado à síndrome do desconforto respiratório agudo (ARDS), a inibição da imunidade hospedeira poderia atrasar a liberação do vírus, prevenindo a recuperação e aumentando a mortalidade, como visto durante os surtos de SARS-VOC e MERS-CoV.
Um estudo prospectivo inicial de 41 pacientes hospitalizados em Wuhan, China, foi um dos primeiros a descrever o uso de metilprednisolona como parte de um regime de combinação em um subgrupo de pacientes COVID-19 diagnosticados com pneumonia grave fora do hospital. No entanto, o estudo não foi especificamente projetado para testar a eficácia dos corticosteroides contra o Covid-19 e, portanto, não fez qualquer comparação estatística entre pacientes com corticosteroide e outros pacientes. Uma revisão retrospectiva subsequente de 137 pacientes internados para COVID-19 grave em Hubei, China, sugeriu que os corticosteroides não pareciam encurtar a progressão da doença ou melhorar o prognóstico geral, embora apenas 29% dos pacientes recebessem tratamento sem protocolo. Um estudo observacional semelhante de pacientes internados covid-19 em Wuhu, China, não encontrou diferença na liberação do vírus ou duração dos sintomas entre os 11 pacientes em tratamento e os 20 que não o receberam.
Além disso, um estudo retrospectivo de 201 pacientes COVID-19 em Wuhan, China, relatou uma redução significativa no risco de morte associada à metilprednisolona nos 84 pacientes que desenvolveram ARDS (RRI = 0,38; IC 95% 0,20 a 0,72). Além disso, os relatórios sugerem melhores achados de raios-X e ecocardiograma após a terapia de corticosteroide em pacientes COVID-19 com doença cardíaca ou transplante de órgãos, embora tenham recebido outros tratamentos também.
Mais recentemente, ensaios controlados randomizados tentaram determinar o efeito do tratamento corticosteroide nos desfechos clínicos em pacientes covid-19. No estudo DE RECUPERAÇÃO, o ponto final primário para óbito aos 28 dias ocorreu em 22,9% dos 2.104 pacientes internados para COVID-19 que receberam dandthhasona (6 mg por dia) em comparação com 25,7% dos 4.321 pacientes que receberam cuidados habituais (razão de taxa ajustada por idade: 0,83; IC 95% 0,75 a 0,93; p < 0,001). Da mesma forma, no estudo de codex (COVID-19 Dexametasona) de 299 pacientes com ARDS moderada a grave devido ao COVID-19 e internados em tratamento intensivo, dandhasone (20 mg i.v. uma vez por dia durante 5 dias, seguido de 10 mg i.v. por dia por mais 5 dias ou até a alta da UTI) foi associado a um aumento significativo nos dias livres de ventilador em comparação apenas com o cuidado padrão (diferença de 2,26; IC 95% 0,2 a 4,38; p = 0,04), embora não tenha havido diferença significativa na mortalidade aos 28 dias. REMAP-CAP (Randomized, Embedded, Multifactorial, Adaptive Platform Assay for Community-Acquired Pneumonia) e CAPE COD (Community-Acquired Pneumonia: Corticosteroid Assessment) tiveram como objetivo avaliar o uso de hidrocortisona em pacientes com COVID-19, mas foram descontinuados após a publicação dos resultados do estudo de RECUPERAÇÃO, pois não tinham o poder de detectar diferenças relevantes nos parâmetros de avaliação em tratamento.
Uma meta-análise da OMS de 7 ensaios controlados randomizados com um total de 1.703 pacientes com COVID-19 grave mostrou uma redução de 34% no risco de morte no dia 28 no tratamento corticosteroide em comparação com cuidados normais ou placebo.
No geral, as evidências atuais apoiam o uso seletivo de corticoides apenas em casos graves de COVID-19, quando os pacientes estão gravemente doentes. Portanto, recomenda que corticosteroides de ação geral sejam considerados apenas para casos graves de COVID-19 e aconselha contra seu uso em casos não graves.
Cloroquina e hidroxicloroquina: Cloroquina e hidroxicloroquina são usadas principalmente para o tratamento da malária. O perfil de segurança da hidroxicloroquina é mais tolerável e tem sido utilizado para o tratamento de doenças autoimunes, como lúpus eritmado sistêmico e artrite reumatoide devido aos seus efeitos anti-inflamatórios e imunomodulatórios. Estudos mostraram que cloroquina e hidroxicloroquina tinham atividade in vitro contra SARS-CoV-2, a atividade da hidroxicloroquina era mais potente.
O fosfato de cloroquina rapidamente chamou a atenção como um possível tratamento para o covid-19 após a publicação de uma carta curta sugerindo sua eficácia no tratamento de pneumonia relacionada ao COVID-19 em mais de 100 pacientes em 10 hospitais chineses. A alegação levou à aprovação do consenso especializado para o fosfato de cloroquina a ser utilizado para o tratamento de pneumonia relacionada ao COVID-19. No entanto, não havia evidências que apoiassem a recomendação.
Estudos iniciais subsequentes resultaram em resultados favoráveis para o uso de cloroquina ou hidroxicloroquina em pacientes com COVID-19. Em um pequeno estudo não randomizado de pacientes admitidos no COVID-19 na França, a liberação viral no dia 6 foi observada em 70% dos 20 pacientes que tomaram hidroxicloroquina (200 mg 3 vezes por dia) em comparação com 12,5% dos 14 pacientes do grupo controle (p < 0,001)59. Um estudo prospectivo de coorte comparando vários regimes de dosagem de hidroxicloroquina sugeriu que 200 mgs 3 vezes por dia seriam insuficientes, pois apenas 61% dos pacientes atingiram o nível-alvo mais de 2 dias após o início do tratamento60. Em um pequeno estudo de 22 pacientes chineses internados para o COVID-19, pacientes randomizados com cloroquina (500 mg duas vezes por dia durante 10 dias) tiveram resultados melhores do que pacientes em lopinavir-ritonavir (400100 mg duas vezes por dia durante 10 dias) em liberação do vírus, radiografia normal e alta hospitalar.
Os relatos do caso também descreveram o uso de hidroxilcloroquina ou cloroquina, embora os pacientes descritos nesses casos também tenham recebido outros antivírus ou anti-inflamatórios, dificultando a criação de contribuições individuais para a recuperação.
Por outro lado, vários grandes estudos controlados randomizados mostraram falta de resposta à hidroxicloroquina para o tratamento do COVID-19. No estudo DE RECUPERAÇÃO, o óbito aos 28 dias ocorreu em 27,0% dos 1.561 pacientes internados para COVID-19 que foram aleatoriamente atribuídos hidroxychloroquine em comparação com 25,0% dos 3.155 pacientes designados para cuidados padrão62. A hidroxicloroquina esteve associada à internação prolongada e progressão à ventilação mecânica e à morte.
Orquídea el estudio (COVID-19 Resultados Relacionados Tratados com
A hidroxicloroquina entre pacientes com doença sintomática) e o grupo de solidariedade hidroxicloroquina deram resultados preliminares comparáveis, o que levou aos Institutos Nacionais de Saúde dos EUA e, respectivamente, aos cupins. Além disso, um estudo randomizado de 821 participantes assintomáticos dos Estados Unidos e canadá que tiveram exposição moderada a de alto risco ao COVID-19 não mostrou redução na incidência de COVID-19 em pacientes atribuídos à hidroxicloroquina tomadas menos de 4 dias após a exposição como profilaxia pós-exposição.
Portanto, os dados obtidos até agora não suportam hidroxicloroquina na profilaxia pós-exposição ou no tratamento do covid-19.
Tocilizumab: A síndrome do desconforto respiratório agudo ocorre em pacientes com COVID-19 grave com síndrome de ativação do macrófago. A gravidade das mortes relacionadas ao COVID-19 e ÀRDS está associada a um aumento nos níveis de interleucina 6 (IL-6) induzidos pela infecção contínua. Neste contexto, tocilizumab, um anticorpo monoclonal anti-IL-6 usado para o tratamento da artrite reumatoide, foi proposto como um tratamento potencial para covid-19.
Uma série de casos em Wuhan, China, descreveu 15 pacientes COVID19 moderados a graves que receberam tocilizumabe em doses variadas. Cinco pacientes receberam tocilizumabe mais de uma vez e 8 receberam metilprednisolona simultaneamente. Durante o período de observação de 7 dias após o tratamento, 10 pacientes estabilizaram, a condição de 2 pacientes piorou e 3 pacientes morreram. Dos 4 pacientes gravemente doentes em uma única dose de tocilizumabe, 3 morreram, e o nível de proteína C-reativa (PCR), marcador de inflamação, no quarto paciente não foi normalizado. No entanto, os níveis de PCR em todos os 15 pacientes diminuíram significativamente após o tratamento com tocilizumabe (126,9 mg/L (IC95% 10,7 a 257,9 mg/L) cf. 11,2 mg/L (IC 95% 0,02-113,7 mg/L); p < 0,01).
O uso de tocilizumabe também foi demonstrado em vários casos de pacientes COVID-19 com certas condições médicas pré-existentes. Em um paciente com carcinoma renal de células claras com metástase, 2 doses de 8 mg/kg tocilizumab foram administradas após tratamento inicial com lopinavirritonavir após início repentino de dispneia e diminuição da saturação de oxigênio. Seu nível de PCR e temperatura corporal diminuíram e sua saturação de oxigênio aumentou após o tratamento, e o paciente acabou se recuperando totalmente. Em outro paciente com mieloma múltiplo, uma dose de 8 mg/kg tocilizumabe foi administrada devido à infiltração pulmonar persistente no raio-x e elevação contínua do IL-6, apesar do tratamento inicial de metilprednisolona. Os sintomas de aperto no peito desapareceram completamente 3 dias após o tratamento, os raios-X melhoraram e os níveis de IL-6 diminuíram gradualmente nas próximas 2 semanas. Em outro caso, um paciente que já estava em regime de 8 mg/kg de tocilizumabe a cada 5 semanas durante 3 anos para esclerose sistêmica foi diagnosticado com COVID-19 após apresentar sintomas leves de tosse, dor de cabeça e mal-estar. Sua infusão subsequente de tocilizumabe foi adiada e ela se recuperou no país sem mais tratamento. Os autores propuseram que tocilizumabe usado contra sua doença crônica autoimune pode tê-la protegido da progressão do COVID-19 em um caso grave.
Além dos relatos de casos, um estudo retrospectivo de coorte observacional de 544 pacientes italianos com pneumonia grave relacionada ao COVID-19 mostrou um risco significativamente reduzido de ventilação mecânica ou morte no subgrupo de 179 pacientes não selecionados aleatoriamente e tratados com tocilizumabe comparados apenas aos pacientes sob cuidados padrão (RiR Ajustado = 0,61; IC 95% 0,40 a 0,92; p = 0,02). Por outro lado, no Estudo da Fase III da Covacta (Estudo para Avaliar a Segurança e Eficácia do Tocilizumabe em Pacientes com Pneumonia COVID-19 Grave) em 479 Pacientes, não houve diferenças significativas no ponto final primário da condição clínica no dia 28 em uma escala ordinária de 7 pontos entre pacientes randomizados com tocilizumabe e pacientes atribuídos ao placebo. Além disso, na fase III empacta (Estudo para Avaliar a Eficácia e Segurança de Tocilizumabe em Participantes Hospitalizados com Pneumonia COVID-19) envolvendo 389 pacientes, 12,2% dos pacientes randomizados para tocilizumabe progrediram para ventilação mecânica ou morte no dia 28, em comparação com 19,3% dos pacientes do grupo placebo, representando uma redução de 44% (RRI = 0,56; IC 95% 0,32% a 0,97; Teste de Mantel-Haenzel p = 0,03). No momento da redação, os dados completos desses dois estudos randomizados ainda não haviam sido publicados em revistas científicas revisadas por pares. Mais análises são necessárias para entender melhor esses resultados conflitantes.
No geral, estudos sugerem que o tocilizumabe pode desempenhar um papel no tratamento do covid-19. Dado os resultados conflitantes dos dois maiores estudos randomizados até o momento, mais estudos são necessários para esclarecer a eficácia e a segurança do tocilizumabe para o tratamento do COVID19.
Oseltamivir: Há poucas evidências para apoiar o uso de oseltamivir para o tratamento do COVID-19.
Em uma série de casos, 5 pacientes com vírus COVID-19 e influenza A ou B totalmente recuperados após o tratamento com oseltamivir em combinação com cuidados de apoio, antibióticos e glicocorticoides. Além disso, um relatório de caso descreveu um paciente diabético que se recuperou do COVID19 após tratamento com oseltamivir, ganciclovir e antibióticos.
Até o momento, não foram publicados estudos randomizados que tenham avaliado a eficácia do oseltamivir para o tratamento do COVID-19. Portanto, não é recomendável que o oseltamivir seja administrado rotineiramente com o único propósito de tratar o COVID-19.
Determinar se os inibidores de áses ou raAs devem continuar a tratar condições para as quais são indicados em pacientes COVID-19 é uma grande preocupação78. Uma vez que o vírus SARS-CoV-2 usa ACE2 como co-receptor para entrada viral, inibidores ace ou ARI, que estimulam a expressão ACE2, podem aumentar a vulnerabilidade ao COVID-1979. No entanto, o aumento da expressão do ACE2 tem mostrado ter um efeito protetor na redução da gravidade do envolvimento pulmonar agudo e da ARDS com seus efeitos sobre a função endotelial.
Um estudo retrospectivo realizado em Wuhan, china, analisou diferenças nas características clínicas e desfechos em 112 pacientes com doenças cardiovasculares e COVID-19, dos quais 16 estavam gravemente doentes. A presença de doenças cardiovasculares esteve relacionada à gravidade e mortalidade da doença, mas não houve diferenças significativas no uso de inibidores de ACE ou ARBs entre pacientes gravemente doentes e todos os outros, ou entre sobreviventes e não sobreviventes.
Mais recentemente, dados de 3 grandes estudos clínicos forneceram mais informações sobre os efeitos dos inibidores de ACE e AArs sobre o risco COVID-19, prognóstico e desfechos clínicos. Em um grande estudo de controle de casos de base populacional realizado na Itália que comparou 6.272 pacientes COVID-19 com 30.759 controles combinados por idade, sexo e município, inibidores de ás ou ARBs não parecem influenciar o risco COVID-19. Além disso, um estudo realizado nos prontuários eletrônicos de 12.594 nova-iorquinos que haviam sido testados para COVID-19 (teste positivo em 5894) não encontrou associação entre o uso de antihiper-hiperpotentes, incluindo inibidores de ACE e ARBs, e o risco de COVID-19 ou progressão para doença grave. Além disso, no estudo de fase IV BRACE CORONA (Bloqueadores de Receptores de Angiotensina e Inibidores de Enzimas conversoras de angiotensina e desfechos adversos em pacientes com COVID-19), estudo que atribuiu aleatoriamente 334 pacientes internados para COVID-19 sob suspensão temporária de seu inibidor de ás ou ARA e 325 pacientes à procura desses medicamentos, não houve diferenças significativas no ponto final primário do número de dias de vida e fora do hospital. aos 30 dias (21,9 c. 22,9 , p = 0,09).
Além de demonstrar a segurança dos inibidores de ACE e dos ADRs em pacientes COVID-19, outros estudos sugeriram um potencial benefício adicional em termos de atividade antiviral indireta, modulação da função imunológica e resposta inflamatória. Em um estudo retrospectivo de 417 pacientes internados para COVID-19 em Shenzhen, China, uma proporção menor de pacientes com inibidores de ACE ou ARBs progrediu para infecção grave, e esses pacientes tendem a ter níveis de IL-6 mais baixos, níveis de células CD3+ e CD8+ estatisticamente significativamente maiores, e uma menor carga viral de pico em valores de corte significativamente mais elevados (p = 0,03) em comparação com pacientes em outros. pacientes anti-hiper-atenuados87. Em outro estudo retrospectivo de 1.128 pacientes admitidos no COVID-19 em Hubei, China, incluindo 188 pacientes com inibidores de ACE ou ARBs, esses fármacos foram associados a um menor risco de mortalidade (RRI ajustado = 0,37; IC 95% 0,15 a 0,89; p = 0,03). Em um estudo com 2.263 ambulatoriais e 7.933 pacientes hospitalizados nos Estados Unidos, os inibidores de ACE estiveram associados a um menor risco de internação (RRI = 0,61; IC 95% 0,41% a 0,93; p = 0,02) embora esses benefícios não tenham sido observados em pacientes com ARA, limitados a pacientes ambulatoriais e não a pacientes internados e pacientes do grupo Medicare e não àqueles que tomam seguro comercial.
No geral, os dados disponíveis até agora suportam a continuação de inibidores de ACE e ARBs em pacientes COVID-19 que já estavam tomando esses medicamentos para outras indicações antes da infecção. No entanto, atualmente, não há dados suficientes para apoiar sua introdução com o único propósito de lidar com o COVID-19.
Anti-inflamatórios não esteroides: Estas drogas, particularmente ibuprofeno, têm sido objeto de conselhos equivocados e exageros subsequentes durante os primeiros meses da pandemia COVID-19.
Assim como os inibidores de ás e ARBs, o ibuprofen já mostrou atividade que induz a superexpressão do ACE2 in vitro e in vivo. Além disso, estudos anteriores realizados após pacientes com outras infecções respiratórias mostraram ligação entre NSAIDs e desfechos clínicos adversos.
Não há evidências científicas sólidas que sustentem ou refutem o uso de ibuprofeno ou outros NSAIDs em pacientes COVID-19. No entanto, os NSAIDs, como outros antipiréticos, poderiam teoricamente mascarar sintomas comuns do covid-19, como a febre, que poderia promover a propagação da infecção e exposição à comunidade.
Anticoagulantes: Tromboembolismo, incluindo embolia pulmonar, derrame isquêmico e infarto do miocárdio, foi observado em pacientes COVID-19, provavelmente devido a uma condição protomótica causada pela infecção. Por essa razão, os cientistas analisaram o uso rotineiro de doses profiláticas ou terapêuticas de anticoagulantes para prevenir ou reduzir essas complicações em pacientes internados para COVID-19.
Dos muitos estudos observacionais sobre anticoagulantes em pacientes COVID-19, o maior e mais informativo até agora foi uma análise retrospectiva de 4.389 pacientes admitidos no COVID-19 em Nova York, NY. As doses profiláticas e terapêuticas de anticoagulantes estiveram associadas à redução da ventilação mecânica (RRI ajustada = 0,72; IC 95% 0,58% a 0,89; p = 0,003; e PPI ajustado = 0,69; IC 95% 0,51 a 0,94; p = 0,02, respectivamente) e mortalidade hospitalar (PPIs ajustados = 0,50; IC 95% 0,45% a 0,57; p < 0,001; e PPIs ajustados = 0,53; IC 95% 0,45% a 0,62; p < 0,001, respectivamente) em comparação com a ausência de anticoagulantes. Nos subgrupos de pacientes que receberam anticoagulantes menos de 48 horas após a internação, houve tendência de diminuição da taxa de mortalidade hospitalar abaixo das doses terapêuticas em comparação com as doses profiláticas, embora não tenha sido alcançada significância estatística (RRI ajustada = 0,86; IC 95% 0,73 a 1,02; p = 0,08).
Apenas 1 estudo controlado randomizado havia sido publicado que avaliava o efeito da anticoagulação sobre o destino dos pacientes COVID-19 no momento da redação. No estudo HESACOVID (Anticoagulação Terapêutica Versus Profilática para COVID-19 Grave), os 10 pacientes aleatoriamente atribuídos à enopapariia terapêutica apresentaram um aumento estatisticamente significativo na razão PaO2/FiO2 (razão de pressão parcial de oxigênio arterial à fração de oxigênio inspirado), maior taxa de retirada do ventilador e maior número de dias sem ventilador em comparação com os 10 pacientes atribuídos à anticoagulação profilática. No entanto, o tamanho amostral muito pequeno foi uma grande limitação, e o estudo não teve o poder de detectar a diferença na mortalidade.
Vários estudos controlados randomizados maiores estão sendo estudados para esclarecer o papel dos anticoagulantes no tratamento de pacientes hospitalizados no COVID-19. Entre os maiores, o estudo ATTACC (Terapia Antitombolítica para Mitigar Complicações do COVID-19) pretende inscrever 3.000 participantes, enquanto o estudo ACTIV-4 (Accelerating Interventions and Therapeutic Vaccines COVID-19: Antitombotic) pretende inscrever 2.000 participantes; ambos os estudos atribuem aleatoriamente pacientes à heparina terapêutica e cuidados usuais, que incluem anticoagulação profilática. Um componente ambulatorial do estudo ACTIV-4 também analisará o efeito do ácido acetilsalicílico ou do apixaban em pacientes COVID-19 que não precisam ser hospitalizados.
Como demonstrado, os supostos benefícios da anticoagulação em pacientes COVID-19 foram até agora fortemente apoiados por dados observacionais. Resta saber se resultados semelhantes podem ser replicados em ensaios controlados randomizados. Outros estudos também precisarão determinar o anticoagulante e seu regime ideal de dosagem para reduzir o risco de complicações trombóticas sem aumentar substancialmente o risco de sangramento.
Por que há tantas vacinas em desenvolvimento?
A principal preocupação dos países afetados pela pandemia coronavírus está no desenvolvimento de uma vacina eficaz contra a doença. Inúmeros pesquisadores de empresas incalculáveis estão tentando encontrar a fórmula que irá erradicar o COVID-19. O desenvolvimento de uma vacina era geralmente esperado após anos de testes e pesquisas – até chegar à clínica –, mas o novo normal faz com que os especialistas tentem reduzir o tempo e obter um remédio efetivo para o próximo ano.
Em geral, muitos candidatos à vacina serão avaliados antes de serem considerados seguros e eficazes. Por exemplo, de todas as vacinas estudadas em animais experimentais e laboratoriais, cerca de sete em cada 100 serão consideradas eficazes o suficiente para passar para o estágio de ensaios clínicos em humanos. Das vacinas que chegam à fase de ensaio clínico, apenas uma em cada cinco é bem sucedida. Ter várias vacinas diferentes em desenvolvimento aumenta as chances de encontrar uma ou mais vacinas eficazes e seguras para populações prioritárias.
Os diferentes tipos de vacinas
Existem três métodos principais para fazer uma vacina. Suas diferenças residem em se eles usam um vírus inteiro ou bactérias; apenas as partes do germe que desencadeiam o sistema imunológico; ou simplesmente o material genético que fornece as instruções para a fabricação de proteínas específicas e não de todo o vírus.
Qualquer método de micróbio
Vacina inativada
A primeira maneira de fazer uma vacina é pegar o vírus ou bactérias que carregam a doença, ou uma muito semelhante, e inativá-la ou matá-la com produtos químicos, calor ou radiação. Este método usa tecnologia que provou seu valor em humanos – na verdade, é assim que as vacinas contra gripe e poliomielite são feitas – e as vacinas podem ser fabricadas em uma escala razoável.
No entanto, este método requer instalações especiais de laboratório para cultivar com segurança o vírus ou bactérias, ele também pode ter um tempo de produção relativamente longo, e a vacina resultante provavelmente será administrada em duas ou três doses.
Vacina atenuada viva
Uma vacina atenuada ao vivo usa uma versão viva, mas enfraquecida do vírus ou uma versão muito semelhante. Exemplos desse tipo de vacina incluem a vacina contra sarampo, caxumba e caxumba (RMM) e varicela e telhas. Este método usa tecnologia semelhante à vacina inativada e pode ser fabricado em larga escala. No entanto, esse tipo de vacina não é adequado para pessoas com o sistema imunológico enfraquecido.
Este tipo de vacina usa um vírus seguro para fornecer subpartas específicas, chamadas proteínas, do germe desejado para que possa desencadear uma resposta imune sem causar doenças. Para isso, instruções para a fabricação desses fragmentos específicos do patógeno desejado são injetadas em um vírus seguro. O vírus seguro então serve como uma plataforma ou vetor para liberar proteína no corpo. A proteína desencadeia a resposta imune. A vacina contra o ebola é uma vacina vetorial viral e esse tipo de vacina pode ser desenvolvida rapidamente.
O método subunidade
Uma vacina subunidade usa apenas as partes muito específicas (subunidades) de um vírus ou bactérias que o sistema imunológico precisa reconhecer. Ele não contém todo o micróbio e não usa um vírus seguro como vetor. Subunidades podem ser proteínas ou açúcares. A maioria das vacinas no calendário infantil são vacinas subunidades, que protegem os indivíduos contra doenças como coqueluche, tétano, diff e meningite meningocócica.
A abordagem genética (vacina de ácido nucleico)
Ao contrário de métodos que usam um micróbio inteiro enfraquecido ou morto ou partes de um micróbio, uma vacina à base de ácido nucleico simplesmente usa um fragmento de material genético que fornece instruções para proteínas específicas, não todo o micróbio. DNA e RNA são as instruções que nossas células usam para fazer proteínas. Em nossas células, o DNA é primeiro transformado em RNA mensageiro, que é então usado como modelo para produzir proteínas específicas.
Uma vacina à base de ácido nucleico fornece um conjunto específico de instruções para nossas células, seja na forma de DNA ou mRNA, para fazer a proteína específica que queremos que nosso sistema imunológico reconheça e lute.
A técnica do ácido nucleico é uma nova forma de desenvolver vacinas. Antes da pandemia COVID-19, nenhuma vacina havia sido submetida ao processo de aprovação total para uso humano, embora algumas vacinas de DNA, inclusive contra certos cânceres, estivessem sendo testadas em humanos. Devido à pandemia, as pesquisas nesta área avançaram muito rapidamente e algumas vacinas COVID-19 mRNA estão recebendo autorização de uso emergencial, o que significa que agora elas podem ser dadas a pessoas além de usá-las apenas em ensaios clínicos.
O ciclo de desenvolvimento de uma vacina: do laboratório à clínica
Testes pré-clínicos: Cientistas administram a vacina em animais como ratos ou macacos para ver se ela produz uma resposta imune.
Fase 1 – Teste de segurança: Cientistas administram a vacina a um pequeno número de pessoas para avaliar a segurança e a dosagem, bem como confirmar que ela estimula o sistema imunológico.
Fase 2 – Ensaios expandidos: Cientistas administram a vacina a centenas de pessoas divididas em grupos, como crianças e idosos, para ver se a vacina age de forma diferente sobre eles. Esses testes demonstram ainda mais a segurança e a capacidade da vacina para estimular o sistema imunológico.
Fase 3 – Testes de eficácia: Cientistas administram a vacina a milhares de pessoas e esperam para ver quantos indivíduos são infectados, em comparação com voluntários que receberam um placebo. Esses testes podem determinar se a vacina protege contra o coronavírus.
Aprovação: Cada país revisa os resultados do teste através de seus reguladores e decide se aprova ou não a vacina. Durante uma pandemia, uma vacina pode receber autorização de uso emergencial antes de obter aprovação formal.
Velocidade avançada: Testes de alta velocidade. O programa Operação Warp Speed do governo dos EUA selecionou cinco projetos de vacinas para receber bilhões de dólares em financiamento federal e apoio antes que as vacinas sejam comprovadamente funcionadas, de acordo com a mídia local.
Fases combinadas: Outra forma de acelerar o desenvolvimento de vacinas é combinar fases. Algumas vacinas contra coronavírus estão agora em testes de Fase 1 e Fase 2, por exemplo, em que são testadas pela primeira vez em centenas de pessoas.
Vacinas Genéticas
Vacinas que usam um ou mais dos genes coronavírus para obter uma resposta imune.
Moderno: Fase Combinada: Fase 2 e Velocidade avançada
A vacina mRNA da Moderna deslumbrou o mercado de ações em maio com dados da Fase 1 de apenas oito pessoas. No entanto, as ações da empresa caíram após uma reação morna de especialistas aos resultados. Como parte da Operação Warp Speed, a empresa norte-americana está considerando os testes da Fase 3 em julho e espera ter vacinas prontas até o início de 2021.
BioNTech, Pizer e Fosun Pharma: Fases Combinadas: Fase 1, Fase 2 e Velocidade para frente
A empresa alemã BioNTech colaborou com a Pfizer, com sede em Nova York, e com a fabricante chinesa Fosun Pharma para desenvolver sua vacina mRNA. Em maio, a Pfizer anunciou testes em humanos para a vacina. A Pfizer, outra beneficiária da Operação Warp Speed, espera ter vários milhões de doses para uso emergencial até o outono, se tudo correr bem nos testes.
Inovio: Fase 1
Em maio, a empresa norte-americana Inovio publicou um estudo mostrando que sua vacina baseada em DNA produz anticorpos em camundongos. Os testes de segurança humana estão em andamento nos Estados Unidos e começarão na Coreia do Sul no final de junho.
Imperial College: Testes Pré-Clínicos
Pesquisadores do Imperial College London desenvolveram uma vacina de RNA, “auto-amplificadora”, que aumenta a produção de uma proteína viral para impulsionar o sistema imunológico. Eles planejam iniciar os testes da Fase 1 e 2 em 15 de junho, e fizeram uma parceria com a Morningside Ventures para fabricar e distribuir a vacina através de uma nova empresa chamada VacEquity Global Health.
CureVac: Teste pré-clínico
Em março, o governo Trump tentou atrair Curevac para transferir sua investigação da Alemanha para os Estados Unidos. A empresa ainda não iniciou testes em humanos, mas uma vacina antirrábica baseada no mesmo projeto de RNA passou nos testes de segurança da Fase 1 em janeiro. A empresa disse que suas instalações na Alemanha podem produzir centenas de milhões de vacinas por ano.
Vacinas que usam um vírus para fornecer genes coronavírus em células e provocar uma resposta imune.
AstraZeneca e Universidade de Oxford: Fase Combinada: Fase 2, Fase 3 e Velocidade para frente
Uma vacina desenvolvida pela empresa britânica-sueca AstraZeneca e pela Universidade de Oxford é baseada em um chimpanzé adenovírus chamado ChAdOx1. A vacina passou por testes de Fase 1 e está iniciando os testes da Fase 2 e 3 na Inglaterra e no Brasil. Outra vacina apoiada pela Operação Velocidade warp, o projeto pode entregar vacinas de emergência em outubro.
CanSino Biologics e Academia Chinesa de Ciências Médicas Militares: Fase 2
A empresa chinesa CanSino Biologics está testando uma vacina baseada em um adenovírus chamado Ad5, em parceria com o Instituto de Biologia da Academia de Ciências Médicas Militares do país. Em maio, eles publicaram um artigo no The Lancet, a primeira vez que os dados de teste da Fase 1 de qualquer vacina COVID-19 apareceram em uma revista científica.
Beth Israel Deaconess Medical Center e Johnson & Johnson: Fases Combinadas: Testes Pré-Clínicos e Velocidade de Avanço
Pesquisadores do Beth Israel Deaconess Medical Center, em Boston, estão testando um adenovírus chamado Ad26 em macacos. A Johnson & Johnson, escolhida pela Operação Warp Speed, anunciou em junho que os testes da Fase 1 e 2 começariam no final de julho.
Massachusetts Eye and Ear y Novartis: Pruebas preclínicas
A empresa suíça Novartis fabricará uma vacina baseada em um tratamento de terapia genética desenvolvido pelo Massachusetts Eye and Ear Hospital. Um vírus chamado adeno-lyso-adicionado fornece fragmentos de genes coronavírus para as células. Os testes da fase 1 começarão no final de 2020.
Merck e a Iniciativa Internacional de Vacinas contra a Aids: Fases Combinadas: Testes Pré-Clínicos e Velocidade de Avanço
A empresa americana Merck anunciou em maio que desenvolveria uma vacina contra vírus da estomatite vesicular, a mesma abordagem que usou com sucesso para produzir a única vacina aprovada para o Ebola. A empresa está em parceria com a IAVI.
Vacinas à base de proteínas
Vacinas que usam uma proteína coronavírus ou fragmento de proteína para obter uma resposta imune.
Novavax: Fases Combinadas: Fase 1 e Fase 2
Em maio, a Novavax, com sede em Maryland, iniciou um teste de Fase 1 e Fase 2 com uma vacina composta de partículas microscópicas que transportam fragmentos de proteínas coronavírus. A Coalizão para Inovações em Preparação para Epidemias está investindo US$ 384 milhões no projeto.
Clover Biopharmaceuticals y GSK: Fase 1
Clover Biopharmaceuticals desenvolveu uma vacina que contém uma proteína coronavírus. A vacina seria tomada juntamente com um adjuvante, feito pelo farmacêutico britânico GSK, para estimular ainda mais o sistema imunológico.
Baylor College of Medicine e Texas Children’s Hospital Vaccine Development Center: Testes pré-clínicos
Após a epidemia de SARS em 2002, pesquisadores da Baylor College of Medicine começaram a desenvolver uma vacina que poderia prevenir um novo surto. Apesar dos primeiros resultados promissores, o apoio à pesquisa desapareceu. Considerando que os coronavírus que causam SARS e COVID-19 são muito semelhantes, os pesquisadores estão revivendo o projeto em parceria com o Hospital Infantil do Texas.
Universidade de Pittsburgh: Testes pré-clínicos
Uma vacina em desenvolvimento pela Universidade de Pittsburgh, chamada PittCoVacc, é um patch de pele com 400 pequenas agulhas feitas de açúcar. Quando colocadas na pele, as agulhas dissolvem-se e fornecem proteínas virais ao corpo.
Universidade de Queensland, CSL e GSK: Testes Pré-Clínicos
Uma vacina da Universidade de Queensland, na Austrália, fornece proteínas virais alteradas para atrair uma resposta imune mais forte. Em junho, a universidade e a empresa CSL anunciaram uma parceria para iniciar os testes da Fase 1, o que pode levar a milhões de doses por ano a partir de 2021. A empresa GSK está fornecendo um adjuvante para impulsionar ainda mais o sistema imunológico.
Sanofi e GSK: Testes pré-clínicos
A empresa francesa Sanofi produzirá proteínas virais usando vírus projetados que crescem dentro de células de insetos. GSK vai complementar essas proteínas com adjuvantes imuno-estimulantes. A Sanofi disse que poderia produzir pelo menos 600 milhões de doses por ano se a vacina for bem sucedida em testes.
Vaxart: Testes pré-clínicos
A vacina vaxart é um comprimido oral que contém diferentes proteínas virais. Em junho, a empresa americana anunciou que estava se preparando para os testes da Fase 1 no verão de 2020.
Vacinas contra vírus inteiros
Vacinas que usam uma versão enfraquecida ou inativada do coronavírus para obter uma resposta imune.
Sinovac: Fase combinada: Fase 1 e Fase 2
A empresa privada chinesa Sinovac Biotech está testando uma vacina inativada chamada CoronaVac em testes de Fase 2 e está construindo uma instalação para fabricar até 100 milhões de doses anualmente.
Sinopharm: Fase combinada: Fase 1 e Fase 2
A estatal chinesa Sinopharm iniciou os testes da Fase 1 e 2 em dois vírus de vacina inativados. A empresa anunciou que construiu uma instalação em Pequim para produzir até 200 milhões de vacinas por ano.
Academia Chinesa de Ciências Médicas: Fase 1
Pesquisadores do Instituto de Biologia Médica da Academia Chinesa de Ciências Médicas, que inventou vacinas contra poliomielite e hepatite A, estão conduzindo um teste fase 1 de uma vacina contra o vírus inativado para o COVID-19.
CONCLUSÃO
Na falta de um tratamento específico eficaz para o COVID-19, os médicos estão utilizando medicamentos que foram utilizados para outras indicações, em um esforço para aumentar a gestão usual do cuidado de apoio nesses pacientes. As evidências atuais sustentam o uso seletivo de remdesivir e corticosteroides em casos graves, enquanto o papel de outras drogas não é totalmente elucidado, especialmente em casos leves a moderados que poderiam ser curados sem intervenção. Grandes estudos randomizados são necessários para esclarecer o papel dessas drogas antes de serem sistematicamente utilizadas em larga escala.
Em questão dos avanços relacionado ao papel da vacinas, tivemos um grande desenvolvimento tecnológico em relação ao curto espaço-tempo de fabricação de vacinas que podem auxiliar diversos países a retornarem a suas atividades socioeconômicas. Como vacinas produzidas a partir do material proteico, genes e do material inativo do coronavírus, sendo capaz de combater diversas variantes existente devido ao nível de globalização existente atualmente entre os países e ao nível de contágio de pessoas pra pessoas.
O texto é de total responsabilidade do autor e não representa a visão da sanar sobre o assunto.
Observação: material produzido durante vigência do Programa de colunistas Sanar junto com estudantes de medicina e ligas acadêmicas de todo Brasil. A iniciativa foi descontinuada em junho de 2022, mas a Sanar decidiu preservar todo o histórico e trabalho realizado por reconhecer o esforço empenhado pelos participantes e o valor do conteúdo produzido. Eventualmente, esses materiais podem passar por atualização.
Novidade: temos colunas sendo produzidas por Experts da Sanar, médicos conceituados em suas áreas de atuação e coordenadores da Sanar Pós.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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Medicamentos – COVID-19 :: SAÚDE :: Portal do Ministério Público do Estado de Goiás (mpgo.mp.br)
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https://www.noticiasaominuto.com/lifestyle/1757056/covid -19-medicina-
experimental-diminui-99-da-carga-viral
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https://sante.journaldesfemmes.fr/fiches-maladies/2620433-vaccin-coronavirus…
covid-19-pfizer-moderno-astrazeneca-johnson-janssen-miocardita-curevac/
https://www.dhnet.be/actu/sante/quels -são-vacinas-já-disponíveis-que-
são-aqueles-que-embreve – l – ser – o – ponto – em – as –vacinas-anti-covid-
DROGAS COVID-19 (coronavírus): Há alguma coisa que funcione? – Clínica Mayo
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32360480/
https://www.webmd.com/lung/news/20200324/fda-approved-drugs-show…
