Resumo: HTLV-1 | Ligas

O vírus linfotrópico T humano tipo 1 (HTLV-1) é um retrovírus de RNA de fita simples, envelopado, da família Retroviridae. Ele é o único patógeno humano da subfamília oncovírus, que, dentre outros, também inclui o vírus HTLV-2.

Os vírus HTLV-1 e HTLV-2 existem como provírus, isto é, o genoma viral permanece incorporado ao DNA de linfócitos dos indivíduos infectados, o que é base para o ciclo de vida desse tipo de retrovírus.

Acredita-se que o HTLV-1 foi o primeiro retrovírus humano a ser descoberto, sendo considerado o patógeno humano mais oncogênico. Além disso, é o agente causador de duas doenças tipicamente fatais: Leucemia-linfoma de células T do adulto (Adult T cell leucemia-lymphoma, ATL) e mielopatia associada ao HTLV-1 (HTLV-1-Associated Myelopathy, HAM), chamada também por paraparesia espástica tropical (Tropical Spatic Paraparesis, TSP) as quais você vai ver a seguir, em manifestações clínicas.

Epidemiologia

No mundo, existem cerca de 10 a 25 milhões de pessoas infectadas pelo HTLV-1. Mas saiba que ele não tem distribuição uniforme, sendo suas regiões endêmicas: Japão, Caribe, África Central e Ocidental, Sudeste dos Estados Unidos e América do Sul.

Já no Brasil, onde se suspeita haver o maior número de soropositivos do mundo, a distribuição é heterogênea, pois alguns estados, como Maranhão, Pará, Pernambuco e Bahia, possuem um grande número de casos, com cerca de 10 infectados por 1.000 habitantes, enquanto em outros estados há menos casos, aproximadamente 3,4 soropositivos a cada 1.000 de habitantes. Em Salvador, na Bahia, onde há um dos poucos estudos conduzidos em amostra de base primária, estima-se que, atualmente, 1,8% da população está infectada.

Transmissão

Existem 5 principais vias de transmissão do vírus, podendo elas serem transmissões verticais ou horizontais.

Via transfusional

Devido a sua existência como provírus, com seu material genético incorporado ao dos linfócitos infectados, a transmissão horizontal do HTLV-1 ocorre massivamente pela recepção de componentes celulares sanguíneos contaminados. Imagine você a importância da triagem de um doador de sangue, sabendo que a infecção por essa via ocorre em cerca de 20% a 60% dos receptores.  

Relações sexuais desprotegidas

A transmissão horizontal entre parceiros heterossexuais ocorre com maior frequência do homem portador para a mulher, enquanto o contrário é mais raro – afinal, a área de contato feminina é sumariamente mucosa. Inclusive, isso é o que vem fazendo com que haja mais mulheres sendo infectadas no mundo. Nos casais homossexuais do sexo masculino, existe relação positiva entre a relacionamentos mais duradouros e/ou número de parceiros com a infecção.

Compartilhamento de materiais perfurocortantes

Outra via de transmissão horizontal conhecida é pelo compartilhamento de agulhas por usuários de drogas intravenosas.

Transplante de órgãos

Transmissões horizontais por transplantes de órgãos são descritas e estão associadas ao desenvolvimento de HAM/TSP com rápida progressão, possivelmente devido à imunossupressão a que estes pacientes estão submetidos.

Aleitamento materno

No aleitamento materno, a transmissão vertical se dá pela presença de linfócitos contaminados no leite, que passam para a criança. O risco de transmissão encontra-se aumentado quanto maior for o tempo de amamentação, se acentuando com o aleitamento misto. 

Fique atento! História materna de transfusão, HAM/TSP ou estrongiloidíase foi associada ao aumento do risco de transmissão via aleitamento. A transmissão vertical também pode ocorrer por outras vias, provavelmente intrauterina ou perinatal, porém com menor frequência. A inclusão da sorologia para HTLV no pré-natal torna-se fundamental para um melhor controle de transmissão por esta via.

Prevenção

Em relação à prevenção, é importante ressaltar que a maioria dos indivíduos infectados pelo HTLV-1 são assintomáticos; e sua patogênese, apesar de pouco conhecida, é mais branda se comparada ao HIV, o que corrobora para a inexistência de testes específicos precoces que possam sinalizar parceiros sexuais, por exemplo, a fim de diminuir a possibilidade de transmissão em caso de aparecimento de sintomas. Assim, a prevenção da infecção pelo vírus do HTLV perpassa pela conscientização das pessoas acerca das formas de transmissão do vírus e realização de exames diagnósticos, em se tratando de histórico familiar positivo ou de relações sexuais desprotegidas, no intuito de prevenir transmissões futuras, como as formas verticais de transmissão do vírus com destaque para o aleitamento materno.

Virologia e Patogênese

O vírus HTLV-1 possui genes codificadores importantes, como o gag (antígeno grupo-específico), responsável por produzir proteínas do capsídeo viral; o env, responsável pela produção do envelope viral; e o pol (polimerase/integrase/protease). Esse último codifica duas proteínas sumárias para a replicação viral, sendo elas: a transcriptase reversa (TR), responsável por produzir o DNA viral a partir do RNA; e a integrase, a qual integra o DNA viral à célula do hospedeiro.

Além disso, o vírus também possui genes reguladores, como rex e tax. O rex tem a função de estabilizar RNAm viral; e o tax, dentre outras funções, é um ativador transcricional. Isto é, esse gene é capaz de aumentar a transcrição dos produtos gênicos virais por meio de ativação dos linfócitos T infectados, sendo diretamente associado à patogênese da doença.

A proteína Tax, codificada pelo gene homônimo, também é capaz de inibir a p53, proteína de papel importante no controle do ciclo celular e indução da apoptose. Quando inibida, há maior estimulação do ciclo celular e, consequentemente, efeito oncogênico. Por isso, a Tax induz aumento de Linfócitos T CD4+, iniciando a transformação e imortalização das células T humanas infectadas. Você deve estar pensando, é uma proteína terrível mesmo, então por que tem tanta gente assintomática? Porque ela, por vezes, sofre mutação e deixa de estar presentes em alguns casos, fazendo seja importante haver outro fator que garanta os efeitos.

Esse outro fator responsável por garantir a infecção persistente por HTLV-1 e por fazer com que haja proliferação e sobrevivência das células infectadas independente da expressão da Tax é o fator de transcrição de zíper de leucina básica (HBZ). O HBZ, quando é ativado em conjunto com a proteína Tax, contribui para o aumento da secreção de citocinas como IL-2, IFN-gama, IL-5, TNF-alfa, que induzem inflamação e contribuem para uma resposta imunológica pró-inflamatória. Essa resposta imunológica produzida contra o vírus, por sua vez, faz com que ele permaneça em latência por muito tempo, podendo permanecer assim por toda a vida. Todavia, uma ativação do vírus, mesmo que transitória, pode aumentar a produção da proteína Tax e causar mutações oncogênicas ou manifestações clínicas.

Manifestações Clínicas

Os indivíduos infectados pelo HTLV-1 são assintomáticos na maioria das vezes e aqueles que apresentam alguma manifestação, geralmente já estão infectados por um longo período. Assim, os fatores genéticos e imunológicos do hospedeiro são os principais responsáveis pelas manifestações clínicas associadas, que podem ser divididas em três categorias: neoplásicas, inflamatórias e infecciosas.

Nesse sentido, é importante você entender as correlações entre as diversas manifestações clínicas para que seja possível compreender os quadros clínicos específicos, os quais vão desde doenças neurológicas, déficits motores progressivos, úlceras na pele, deficiências visuais, até os linfomas e a leucemia, fazendo com que os principais sintomas relatados pelos pacientes sejam permeiem os mais diversos sistemas, com dores nos membros superiores e inferiores, parestesia, linfonodomegalia, sintomas urinários, gastrointestinais, dermatológicos, dentre outros.

Mielopatia associada ao HTLV (HAM/TSP)

O quadro clínico é clássico da manifestação neurológica mais comum e clássica do HTLV-1 e caracteriza-se por paraparesia espástica com maior comprometimento dos músculos proximais dos membros inferiores. Pare e pense aí, é uma paraparesia, logo uma diminuição da força dos membros inferiores – não se esqueça que é predominantemente proximal. Ela também é espástica, o que me indica uma lesão do neurônio motor superior, afinal é uma lesão medular.

Essa manifestação é comumente assimétrica e associada a sinais de liberação piramidal ou síndrome do neurônio motor superior, como hiperreflexia, clônus e sinal de Babinski. Apesar disso, pode haver um comprometimento conjunto do sistema nervoso periférico, sendo que o quadro é lentamente progressivo e pode evoluir para incapacidade de deambulação em um período inferior a dois anos do início dos sintomas.
Além do quadro motor, pode apresentar também neuropatia autonômica e sensitiva em estágios mais avançados, gerando bexiga neurogênica, ITU de repetição, constipação, até dores neuropáticas.

Fique atento! A mielopatia associada ao HTLV (HAM/TSP) está relacionada a inúmeras outras doenças, tanto pela inflamação direta por infiltração do tecido, como proposto para a própria doença, como pela imunossupressão que pode ocorrer na infecção das células T. Algumas dessas doenças são uveíte, dermatite infecciosa, tireoidite, polineuropatias, alveolite linfocitária, hanseníase, tuberculose, polimiosite, artropatias e escabiose. Por isso, é muito importante se atentar para outros sinais e sintomas a fim de fazer diagnósticos diferenciais de outras mielopatias, como as causadas por processos compressivos, as tóxicas, vasculares, metabólicas, autoimunes, hereditárias e por outras processos infecciosos como sífilis e HIV.

Leucemia/linfoma de células T do adulto (ATL)

Apesar de não existirem características clínicas patognomônicas que distinguem claramente a ATL de outras doenças linfocitárias, características comuns ao quadro incluem linfadenopatia generalizada, hepatoesplenomegalia, imunossupressão, hipercalcemia, lesões ósseas líticas e lesões cutâneas.

Fique atento! A leucemia pelo HTLV-1 possui variantes clínicas, como a aguda, linfomatosa, crônica e latente, que possuem, entre si, diferentes alterações genômicas e cursos clínicos. A progressão de doença crônica e latente para doença agressiva semelhante à variante aguda eventualmente ocorre em até 25% dos casos, podendo estar associada a mudanças específicas no perfil de expressão gênica.

Dentre as variantes, a forma aguda é a apresentação mais comum de ATL e ocorre em cerca de 60% dos casos, possuindo um prognóstico ruim com sobrevida de poucos meses a um ano, apesar do tratamento agressivo. Seus sinais e sintomas mais comum incluem contagem alta de leucócitos no sangue; linfadenopatia; hepatoesplenomegalia em cerca de 20% dos casos; hipercalcemia e lesões ósseas líticas em cerca de 40 a 50% dos casos; lesões cutâneas em 25% dos casos; e envolvimento da medula óssea em 5 a 35% dos casos. Infiltrados pulmonares intersticiais e envolvimento do Sistema Nervoso Central com lesões de massa nas imagens são pouco comuns.

Disfunção erétil e sintomas urinários

Muito presentes nos estágios iniciais, os sintomas mais frequentes são noctúria, incontinência urinária, disúria, sensação de esforço miccional, esvaziamento vesical incompleto e disfunção erétil, a qual é relatada em cerca de 88% dos pacientes com HAM/TSP.

Acometimento das glândulas lacrimais e salivares

Cerca de 75% dos pacientes com HAM/TSP e aproximadamente 22% dos pacientes sem comprometimento neurológico desenvolvem a Síndrome Seca, uma disfunção das glândulas lacrimais e salivares em que há redução da secreção de lágrimas e salivas. Além disso, há a presença de ceratoconjutivite em aproximadamente 54% dos portadores de HAM/TSP e em 20% dos assintomáticos

Artrite e sinovite

Há relato de casos de pacientes infectados pelo HTLV-1 que apresentam doenças do tecido conjuntivo, principalmente artrite, cujas características clínicas se assemelham às características da artrite reumatoide idiopática. É importante considerar, portanto, como diagnóstico diferencial, principalmente em pacientes com outras das manifestações supracitadas.

Manifestações dermatológicas

A dermatite infecciosa por HTLV-1 é caracterizada por lesões eritematosas, escamosas e crostosas que acometem as regiões cervical, perioral, nasal, inguinocrurais, retroauriculares e o couro cabeludo, que podem vir associadas a prurido e a secreção nasal crônica e crosta nasal.

Fique atento! Existem outras afecções dermatológicas, como dermatofitoses, dermatite seborreia, ictiose adquirida e escabiose que também podem acometer portadores assintomáticos do HTLV-1.

Doenças infecciosas e parasitárias

O paciente com HTLV-1 pode induzir a imunossupressão, o que aumenta o risco para contração de outras doenças infecciosas/parasitárias oportunistas, como a hiperinfestação pelo Strogyloides stercoralis, que consegue se disseminar de forma sistêmica por conta de alterações na resposta imunológica, levando, então, a infecções recorrentes, crônicas, com resposta clínica ruim aos tratamentos.

Fique atento! A escabiose crostosa ou sarna norueguesa é grave e se dissemina rapidamente, mas é rara na população, o que faz com que, quando diagnosticada, seja levantada a suspeita de coinfecção pelo HTLV-1.

Fique atento! Além da infestação por Strongyloides stercoralis, outras infecções e parasitoses podem ocorrer e você deve pensar nelas, como: meningite por criptococos, herpes zoster disseminado, pneumonia por Pneumocystis jirovencii.

Diagnóstico

Para o diagnóstico do HTLV-1, há técnicas imunológicas, que incluem o método ELISA e o Immunoblotting (sendo o mais comum o Western blotting); e técnicas moleculares, das quais se destacam o PCR convencional e o PCR em tempo real.

ELISA e Immunoblotting

O método ELISA detecta anticorpos contra o vírus, já o Immunoblotting é capaz de detectar os antígenos. O resultado do primeiro é expresso em valores de densidade óptica, devido a reação de cor fluorescente que causa na ligação com o anticorpo. O Immunoblotting, por sua vez, expressa o resultado em bandas reativas, através de eletroforese em gel, tornando possível, por vezes, a identificação do subtipo viral.

Fique atento! Esses métodos não são capazes de detectar a infecção por HTLV-1 extremamente aguda no paciente, pois é necessário antígeno ou anticorpo circulante no sangue. Porém, como os pacientes se mantém assintomáticos por meses  

PCR

O PCR, independentemente do método utilizado, amplifica o DNA e permite a identificação do vírus. Porém, enquanto o PCR convencional só atesta a presença e diferencia os vírus, o PCR em tempo real quantifica, dando mais detalhes. É um método importante para obter a carga viral e direcionar o tratamento e prognóstico.

O atual fluxo para diagnóstico se inicia com a coleta da amostra e realização de exames de triagem de baixo custo, como ELISA, que, se negativo, descarta a patologia, devido à sua especificidade; contudo, se for positivo, como tem baixa sensibilidade e muita ocorrência de falso-positivo, recomenda-se a realização do Immunoblotting, que ajuda, inclusive, na identificação do subtipo 1 ou 2 do HTLV. Entretanto, se o resultado do Immunoblotting for indeterminado, faz-se o PCR convencional e, se for necessária a quantificação da carga viral, é realizado o PRC em tempo real.

Tratamento

De forma geral, não existe terapia para diminuir a carga viral. O tratamento não é indicado para indivíduos assintomáticos, e o manejo desses pacientes se limita ao diagnóstico precoce das manifestações clínicas e à prevenção da transmissão a outras pessoas. Esta último inclui evitar a amamentação em áreas endêmicas, triagem de doadores de sangue, bem como a promoção do sexo seguro e desencorajar o compartilhamento de seringas. 

Manejo da HAM/TSP

O manejo de HAM/TSP é principalmente sintomático, pois as opções de tratamento modificador da doença são limitadas. Os corticosteroides sistêmicos são frequentemente usados, pois foram relatados em algumas séries de casos para retardar a progressão, reduzir a deficiência neurológica e melhorar a dor, presumivelmente por meio de seu efeito anti-inflamatório.

Manejo do ATL

Basicamente, é feito é realizado o tratamento padrão para linfoma não Hodgkin avançado e agressivo, sendo eficaz no início, em que os pacientes cursam com remissão parcial ou completa. Entretanto, a recidiva é comum e, a partir daí, a sobrevida média é de oito meses.

Autores, revisores e orientadores:

Nome da liga: Liga Baiana de Ciências Médicas (LBCM) – @lbcm.bahiana

Autora: Cristiana Bello Dultra Nogueira

Coautora: Bianca Colacioppo Oliveira Amancio

Revisor: João Gustavo dos Anjos Morais Oliveira

Orientador(a): Alexandre Lopes Martins Filho – @dr.alexandrelopesmf

O texto acima é de total responsabilidade do(s) autor(es) e não representa a visão da sanar sobre o assunto.

Observação: material produzido durante vigência do Programa de colunistas Sanar junto com estudantes de medicina e ligas acadêmicas de todo Brasil. A iniciativa foi descontinuada em junho de 2022, mas a Sanar decidiu preservar todo o histórico e trabalho realizado por reconhecer o esforço empenhado pelos participantes e o valor do conteúdo produzido. Eventualmente, esses materiais podem passar por atualização.

Novidade: temos colunas sendo produzidas por Experts da Sanar, médicos conceituados em suas áreas de atuação e coordenadores da Sanar Pós.

Referências:

KAPLAN, J. E. et al. O risco de desenvolvimento de mielopatia associada ao HTLV-I / paraparesia espástica tropical entre pessoas infectadas com HTLV-I. J Acquir Immune Defic Syndr 1990; 3: 1096.

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FREEDMAN, A. R.; ROBERTSON, P. Human T-lymphotropic virus type I: Disease associations, diagnosis, and treatment. Uptodate, 2019. Acesso em: 01 de abr. de 2021.

ROMANELLI, L.C. et al. O Vírus Linfotrópico de Células T Humanas tipo 1 (HTLV-1): Quando Suspeitar da Infecção? Rev Ass Med Bra, 2010.

GOLDMAN, L. et al. Goldman-Cecil Medicina. 25ª ed. Rio de Janeiro: GEN Guanabara Koogan, 2018.

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