Definição
O glomérulo consiste em um
emaranhado capilar que, junto à cápsula de Bowman, forma a primeira porção do
néfron: o corpúsculo renal. As doenças que acometem o glomérulo são denominadas
de glomerulopatias, podendo ser primárias ou secundárias. Elas podem ser
agrupadas em diversas síndromes clínicas de acordo com suas manifestações, de
modo que a diferenciação entre a causa sindrômica é identificada a partir do
padrão de lesão glomerular. Dessa forma, a biópsia renal é vital no decorrer da
história clínica e diagnóstica das glomerulopatias relacionadas à síndrome
nefrótica.
A síndrome
nefrótica consiste no conjunto de doenças glomerulares relacionadas ao aumento
de permeabilidade da membrana basal glomerular (MBG) às proteínas plasmáticas,
levando à proteinúria (>3,5 g/1,73m²/dia), e, consequentemente, à
hipoalbuminemia e a edema. Outros achados comuns nas enfermidades nefróticas
são a hiperlipidemia e a hipercoagulabilidade (tromboembolismo).
Epidemiologia
A
epidemiologia da síndrome nefrótica varia de forma considerável de acordo com a
glomerulopatia que a causa. De forma geral, considerando as etiologias mais
importantes, pode-se dizer que a ordem decrescente de prevalência é:
glomeruloesclerose segmental e focal (GESF), nefropatia membranosa (NM), doença
por lesão mínima e glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP).
Fisiopatologia da síndrome nefrótica
No que
concerne à proteinúria, as teorias mais antigas referiam-se a alterações
elétricas na MBG como as mais prováveis responsáveis pela filtração aumentada
de proteínas. Hoje, artigos mais recentes destacam a importâncias dos podócitos
enquanto barreiras anátomo-celulares importantes na passagem dessas
macromoléculas do sangue para os túbulos renais. Novos estudos também descrevem
um fator genético importante para o desenvolvimento da proteinúria: a ausência
do gene NPHS1, que codifica uma proteína denominada nefrina, responsável pela
adesão celular interpodocitária.
A
hipoalbuminemia ocorre como consequência direta da proteinúria – se mais
proteínas estão sendo excretadas do corpo e se a albumina é a proteína mais
abundante no plasma, logo os níveis de albumina estarão reduzidos.
O edema ocorre
por dois mecanismos. O primeiro (underfill) se relaciona à hipoalbuminemia,
uma vez que essa manifestação leva à redução da pressão oncótica do sangue, uma
das forças que se opõem à passagem de líquido do espaço intravascular para o
interstício. O outro mecanismo proposto (overfill) se refere à
hiperatividade dos túbulos renais na reabsorção de sódio e água, levando a um
quadro de hipervolemia. O aumento do volume circulante, então, aumenta a
pressão hidrostática dos vasos sanguíneos, promovendo edema.
A
hiperlipidemia é uma resposta à proteinúria. A redução dos níveis de pressão
oncótica estimula a proteção de lipoproteínas pelos hepatócitos por um
mecanismo desconhecido. Nota-se um aumento acentuado do colesterol circulante,
em especial das lipoproteínas de baixa densidade (LDL). Outros dois mecanismos
sugeridos são o decréscimo no catabolismo da VLDL e a diminuição da atividade
dos receptores de LDL. Ressalta-se que esses mecanismos podem atuar em
conjunto, não sendo mutuamente excludentes.
A
hipercoagulabilidade se relaciona, também, à proteinúria, posto que ela promove
o predomínio de fatores pró-coagulantes em detrimento dos fibrinolíticos. São
perceptíveis o aumento dos níveis de fatores V, VII e VIII, hiperfibrinognemia,
redução dos níveis de antitrombina III e proteína S, dentre outros. Nota-se,
também, um aumento do número de plaquetas e de sua agregação.
Os principais
quadros clínicos relacionados á síndrome nefrótica são: podocitopatias
(glomeruloesclerose segmentar e focal – GESF –, doença de lesão mínima – DLM –
e outras), glomerulopatia membranosa e glomerulonefrite membranoproliferativa.
A seguir, descreveremos cada uma delas, bem como seus métodos diagnósticos e
condutas terapêuticas.
Podocitopatias (DLM e GESF)
As
podocitopatias são aquelas que afetam o complexo podócito-membrana de fenda.
Podem ser oriundas da ordem genética, ambiental ou idiopática. Elas decorrem de
alterações da permeabilidade do glomérulo à albumina, levando à proteinúria.
Outras manifestações vistas são a dislipidemia, o edema e a hipertensão
arterial.
Tratando-se de
podocitopatias, o que difere a doença por lesão mínima (DLM) da GESF? A DLM se
caracteriza pela redução da carga negativa da barreira de filtração glomerular
e é cerca de quatro vezes mais prevalente em crianças com menos de 16 nos do
que em adultos, com pico de incidência dos 2 aos 6 anos. A cada 8 crianças
acometidas por DLM, 7 são do sexo masculino. Ela pode ser idiopática ou
genética, estando associada a infecções respiratórias, neoplasias e
medicamentos (AINEs e lítio). Achados possíveis são edema de MMII com cacifo,
fácies nefrótica, hipertensão (30% dos casos) e hematúria microscópica (20%). Histologicamente,
não existem alterações à microscopia óptica; à eletrônica, vê-se MBG normal com
união dos pedicelos podocitários. O tratamento é feito à base de corticoides.
As taxas de remissão da doença após o tratamento são altas, porém as de
recidivas também são frequentes (embora menos). Há risco de indivíduos
recidivos se tornarem córtico-dependentes; nesses casos, utiliza-se um agente
alquilante, como a ciclosporina em doses baixas.
A
glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF) é uma das principais causas de
síndrome nefrótica, sendo uma das formas mais comuns de glomerulopatias entre
adultos (20 a 25%). Acomete mais a população da cor negra. Pode ser idiopática
ou genética. Um paciente com GESF apresenta frequentemente, além de proteinúria
e edema, hipertensão e hematúria (apesar de não ser uma manifestação nefrótica),
evoluindo com perda de função renal. Testes sorológicos e níveis séricos de
complemento encontram-se na faixa de normalidade. A remissão espontânea é
incomum. À microscopia óptica, nota-se segmentos capilares com sinéquias ou
hialinizados, evoluindo para uma esclerose generalizada. Achados comuns nos
glomérulos são o aumento da matriz mesangial, hipercelularidade, colapso de
alça capilar, depósito de proteínas e aderência à cápsula de Bowman. A melhor
conduta terapêutica, no momento, é a corticoterapia prolongada em dose plena
por dezesseis semanas com conseguinte redução progressiva da posologia.
Observação. As
podocitopatias hereditárias são importantes objetos de estudo. A mutação
isolada do NPHS1, que codifica a nefrina, causa a síndrome nefrótica congênita
tipo finlandesa, de caráter autossômico e recessivo, que se caracteriza por
proteinúria muito elevada ainda na vida intruterina. A mutação isolada do gene
NPHS2, que codifica a podocina, causa síndrome nefrótica autossômica recessiva
com resistência ao corticoesteroide. É necessário elucidar que o componente
genético pode ter participação não apenas nas enfermidades previamente
mencionadas nessa observação, como também na DLM e na GESF.
Nefropatia membranosa (NM)
A NM é a principal
glomerulopatia nefrótica que acomete a população da cor branca, do sexo
masculina e da faixa etária entre 45 e 50 anos. Ela é predominantemente de
caráter idiopático (60 a 80% dos casos), mas pode ocorrer em associação a
quadros de infecções (notoriamente sífilis, HBV e HCV), LES, medicações (sais
de ouro) e certos tumores sólidos.
Clinicamente, a proteinúria da
NM varia de 5 a 10 g/dia. Manifestações comuns incluem disfunção renal,
hipertensão arterial e hematúria microscópica (principalmente em crianças). Os
índices de remissão são moderadamente elevados, mas cerca de um quarto dos
pacientes evolui para insuficiência renal em até duas décadas. Uma complicação
comum da NM é a trombofilia, que se manifesta comumente como trombose de veia
renal ou embolia pulmonar.
A lesão é, basicamente,
restrita à MBG. Anátomo-patologicamente, costuma-se classificar a NM em
estágios (I a IV). No estágio I, vê-se glomérulos normais na microscopia óptica
(MO) e depósito de imunocomplexos na imunofluorescência (IF); no estágio II,
encontra-se o mesmo na IF, porém a MO já
mostra a formação de espículas enegrecidas em resposta ao depósito de
imunocomplexos. No estágio III, esses depósitos são integrados à MBG, visível
tanto em MO quanto em IF. No estágio IV, nota-se, um espessamento difuso e
homogêneo da MBG à microscopia óptica; a IF é negativa ou fracamente positiva.
Fatores associados a um pior
prognóstico de NM são: idade avançada, sexo masculino, síndrome nefrótica
persistente, HAS, redução da taxa de filtração glomerular (TFG) e lesão
tubulointersticial associada. O tratamento mais indicado é a terapia com
corticoides.
Glomerulonefrite
membranoproliferativa (GNMP)
A GNMP se caracteriza por
alteração da capacidade proliferativa mesangial com inflamação da alça capilar.
Ela acomete mais pessoas jovens (menos de 30 anos – 70% dos casos) e mulheres
(discreto predomínio – 52 a 58% dos casos). Apesar de poder se manifestar como
síndrome nefrítica, a forma nefrótica é amplamente mais comum. Achados comuns
são proteinúria assintomática, hipertensão arterial (95% dos casos) e redução
da TFG (40 a 60% dos pacientes).Nota-se uma redução persistente dos níveis
séricos de complemento (hipocomplementemia), principalmente pela queda de C3.
Esse é um achado importantíssimo para o diagnóstico diferencial, já que DLM,
GESF e NM possuem níveis normais de complemento.
Anátomo-patologicamente,
costuma-se classificá-la em tipos I, II e III. No tipo I, vê-se
hipercelularidade mesangial com expansão da matriz e duplicação da MBG à microscopia
óptica (MO) e depósitos imunes subendoteliais à imunofluorescência (IF). O tipo
II corresponde à doença de depósitos densos. O tipo III, à MO, caracteriza-se
por proliferação celular e duplicação de alças capilares (depósitos
subendoteliais da GNMP tipo I + espessamento da MBG e formação de espículas). À
IF, o tipo III mostra depósitos granulares difusos de C3, IgE e IgM no mesângio
e nas alças capilares.
Fatores associados a um pior prognóstico são a presença de crescentes, manifestação nefrótica, insuficiência renal, HAS e lesão tubulointersticial. O tratamento inespecífico envolve iECA + ARA-II (estabilizar proteinúria > 1,0 g/dia e PA < 130×80 mmHg). O tratamento específico com corticoesteroides, até o momento, mostrou-se efetivo apenas em crianças.
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Autores, revisores e orientadores:
Autor(a): Gabriel Martins Nogueira
Revisor(a): Camila Silva Bastos
Orientador(a): Drª Bárbara Maria Oliveira de Souza
