Mecanismo e espectro de ação
O metronidazol pertence
à classe dos nitroimidazólicos, sendo utilizado como agente antiparasitário e
antibiótico para organismos anaeróbios.
É administrado como uma pró-droga, ou seja, precisa ser metabolizada (modificada)
para conseguir agir, sendo que essa metabolização ocorre de maneira local no
sítio de ação da droga (não é a metabolização que ocorre no fígado!).
Esse medicamento age de
forma local através do dano oxidativo ao
DNA celular, que ocorre quando elétrons são doados pelos microrganismos
susceptíveis para a molécula de metronidazol, havendo então a liberação de radicais livres. A droga ativa depois é
metabolizada novamente na pró-droga (inativa) em um processo de reciclagem.
O O2 compete
como receptor de elétrons com o metronidazol e aumenta a reciclagem da droga
ativa na pró-droga, o que explica a resistência dos organismos aeróbicos a esse
fármaco bem como o desenvolvimento de resistência por organismos anaeróbios
capazes de aumentar a concentração tecidual de oxigênio1.
Tendo em mente o
mecanismo de ação da droga, podemos então entender o seu espectro de ação. A
tabela abaixo resume o espectro de ação
do metronidazol2:
Vale ainda ressaltar
que o espectro de ação do metronidazol contra bacilos gram-positivos é variável
e a droga não possui efeito sobre a
maioria das seguintes bactérias: Actinomyces
spp, Cutibacterium acne, Propionibacterium propionica e Lactobacillus3. Essa resistência dos lactobacilos à
ação do metronidazol é o que torna possível seu uso para tratar infecções
vaginais, que são normalmente causadas a partir do desequilíbrio entre
patógenos e a microbiota vaginal, essa última formada principalmente de
lactobacilos.
Apresentação
do Metronidazol
- Oral
- Intravenoso
- Creme vaginal
- Tópico
Farmacocinética e Farmacodinâmica do Metronidazol
Absorção
Após a administração
oral, a absorção do Metronidazol geralmente é completa e sua meia-vida (t1/2)
no plasma é de 8 horas1. Dessa forma, o uso de metronidazol oral é
preferível ao endovenoso em pacientes que consigam deglutir2.
A absorção do fármaco
por via tópica é insignificante, enquanto a absorção através do uso de creme
vaginal é variável, mas em geral não chega a 5% da concentração sérica de uma
única dose oral3.
Distribuição
Apenas 20% do fármaco é
transportado ligado a proteínas, sendo sua distribuição pelos tecidos e fluidos
corporais boa, com exceção da placenta. Vale ressaltar a presença do medicamento
nos fluidos vaginal e seminal mesmo com administração sistêmica, bem como no
leite materno e líquor1. A concentração de metronidazol no líquor é
aproximadamente 45% da sua concentração sérica na ausência de meningite,
chegando a quase 100% quando há inflamação das meninges e aumento da
permeabilidade das mesmas3.
Metabolização
O metronidazol possui
metabolismo hepático dose-dependente e na presença de insuficiência hepática a
meia-vida da droga pode exceder 18 horas3. Sua metabolização no
fígado resulta na formação de dois metabólitos, um deles com meia-vida de 12
horas e 50% da ação do metronidazol contra o Trichomonas1.Esse
metabólito é inclusive mais potente que a própria droga contra algumas espécies
como G. vaginalis e Actinobacillus actinomycetemcomitans3.
Excreção
A maior parte do
fármaco é excretado pelos rins na forma metabolizada, embora 6 a 18% seja
excretada na forma original1,3. No entanto, não há evidências que a
insuficiência renal altere a meia-vida da droga e, por isso, não há
recomendação para ajuste de dose em pacientes com filtração glomerular abaixo
do normal3. Pacientes em hemodiálise, porém, apresentam depuração da
droga aumentada e a meia-vida do metronidazol cai para cerca de 2 a 3 horas,
efeito este não observado na diálise peritoneal3.
A farmacocinética e
farmacodinâmica do metronidazol em crianças e adolescentes são semelhantes ao
que ocorre nos adultos, exceto em neonatos prematuros, onde a eliminação do
metronidazol está diminuída e, por isso, é necessário ajuste de dose
considerando a idade gestacional3.
Indicações
O uso do metronidazol
está indicado para o tratamento de amebíase e tricomoníase, assim como contra
infecções por bactérias anaeróbicas em diversos sítios, incluindo endocardites,
infecções no sistema nervoso central e infecções ósseas4. O
metronidazol também pode ser utilizado em conjunto com outras drogas no
tratamento da Doença Inflamatória Pélvica (DIP)4.
Seu uso off-label está indicado em infecções
leves a moderadas por C. difficile,
no tratamento da Doença de Crohn e da infecção por H. pylori, para profilaxia em cirurgias colorretais ou em casos de
esvaziamento uterino, seja em casos de abortamento voluntário ou perda
gestacional, entre outras4. Não é incomum falha no tratamento contra
C. difficile com o uso de
metronidazol e, por isso, nos casos graves, é indicado realizar tratamento oral
com vancomicina ou fidaxomicina2. Seu uso para tratamento da
giardíase também é off-label1,4.
Contraindicações
Não há ainda
comprovação da segurança do uso de metronidazol em gestantes e, dessa forma,
este está restrito para casos realmente necessários e, de preferência, após o
primeiro trimestre de gestação3,4. O uso durante a amamentação
apresenta riscos para o bebê, uma vez que a droga é eliminada pelo leite
materno, e deve ser considerada parada da amamentação ou do uso da medicação a
depender da necessidade da mãe4.
Ainda, pacientes que
fizeram uso de dissulfiram há menos de 2 semanas não devem utilizar
metronidazol4.
Efeitos adversos
Metronidazol
oral
Os efeitos adversos
gastrointestinais são os mais comuns e incluem náuseas, vômitos, desconforto
abdominal, boca seca, gosto metálico e diarreia ou constipação2,3.
Outros efeitos incluem cefaleia e, raramente, pancreatite e hepatite1,2.
Entre os efeitos no trato geniturinário,
destaca-se a coloração vermelho/marrom escura da urina.
O metronidazol possui potencial
neurotoxicidade dose-dependente e pode cursar com parestesia em extremidades,
situação que indica a suspensão do tratamento. Além disso, podem ocorrer
tontura ou vertigem e sintomas neurológicos mais graves e raros como
convulsões, ataxia e encefalopatia, sendo que esses últimos sinais requerem
também a suspensão da droga1,2.
Além disso, o
metronidazol pode causar reações de hipersensibilidade em indivíduos
susceptíveis e há risco, embora raro, de cursar com a Síndrome de
Stevens-Johnson, principalmente no uso concomitante de mebendazol1.
Em modelos animais, o
metronidazol apresentou potencial carcinogênico4. Dessa forma,
lembre-se de conhecer bem as indicações para o uso da medicação e evite usá-la
desnecessariamente!
Metronidazol
tópico
Efeitos adversos locais
não são comumente observados, mas pode haver irritação cutânea, secura da pele
ou ainda queimadura da pele3.
Creme vaginal
Os sintomas locais são
mais comuns e incluem cervicite ou vaginite sintomática por Candida, prurido vaginal ou na região do
períneo, edema vulvar e corrimento vaginal3. Podem ainda ocorrer,
com menos frequências, os mesmos efeitos gastrointestinais observados com a
administração oral do metronidazol3.
Interações medicamentosas
A metabolização do
metronidazol é acelerada pela prednisona, fenobarbital, rifampicina e
possivelmente pelo etanol e aparentemente inibida pela cimetidina1,3.
O uso de antiácidos orais contendo alumínio ou magnésio interfere na absorção
do metronidazol, reduzindo sua biodisponibilidade em aproximadamente 15 a 20%3.
Por sua vez, o
metronidazol diminui o metabolismo hepático da varfarina, carbamazepina e da
fenitoína3. O metronidazol potencializa o efeito da varfarina, aumentando o risco de hemorragias. Os
pacientes em uso desse anticoagulante devem ficar em monitoração constante
através da medida do tempo de protrombina e sua dose geralmente precisará de
diminuição no uso concomitante de metronidazol2,3.
Ainda, o metronidazol
aumenta a retenção renal de lítio, aumentando seus níveis séricos e podendo
culminar em intoxicação por lítio.
É importante lembrar
que os pacientes em uso de metronidazol
devem evitar o consumo de bebidas alcóolicas por até 2 dias do término da
medicação3. Embora atualmente controversa3, classicamente
tem sido descrita reação do tipo dissulfiram-like (também conhecida como efeito
“antabuse”) com o uso de metronidazol oral
ou vaginal quando há ingestão concomitante de álcool1,2. Essa
reação é caracterizada por taquicardia, cefaleia, rubor e vômitos e, diante da
ausência de estudos atuais que comprovem a eficácia do uso de álcool e
metronidazol ao mesmo tempo, deve-se contraindicar a associação aos pacientes
em uso desse fármaco3. Além disso, o metronidazol não deve ser
utilizado concomitantemente ao Dissulfiram ou outro fármaco de mesma classe,
pois aumenta o risco de confusão mental e efeitos psicóticos1,3.
Interação com drogas
que prolongam o intervalo QT como a amiodarona foram descritas, podendo cursar
com Torsades de Pointes3.
Autores, revisores e orientadores:
Autor(a): Juliana Darbra Cruz Rios – @julianadarbra
Revisor(a): Carolina Brabec Barreto Matos – @carolbrabec
Orientador(a): Dra Lídia Aragão
Liga: Liga Acadêmica de Ginecologia e Obstetrícia da Bahia –
LAGOB – @lagob_
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