A metemoglobinemia se origina de uma hemoglobina não funcional, que foi oxidada, mudando sua configuração de ferro heme do estado ferroso (Fe2+) para o férrico (Fe3+). Essa condição reduz o suprimento de O2 para os tecidos, uma vez que os hemes férricos da metemoglobina não se ligam a esse composto, resultando em cianose.
A metemoglobinemia pode ser congênita ou adquirida, sendo que as causas adquiridas de metemoglobinemia são mais comuns do que as causas congênitas. Ainda assim, é considerada uma condição rara, mas potencialmente fatal.
Indivíduos com metemoglobinemia congênita são mais suscetíveis a desenvolver a metemoglobinemia adquirida quando são expostos a substâncias que induzem a formação de metemoglobina. A causa mais comum dessa apresentação é a deficiência de citocromo b5 redutase (Cyb5R).
Fisiopatologia
A metemoglobina é resultado da constante desoxigenação da hemoglobina. As enzimas hemoglobina-redutases atuam reduzindo os níveis dessas hemoglobinas alteradas a menos de 1% da hemoglobina total, de modo que seus efeitos raramente são sentidos. Entretanto, alterações nessa enzima podem culminar no aumento dessa concentração.
Este aumento provoca uma condição conhecida como metemoglobinemia que deriva do aumento da produção de metemoglobina ou da diminuição da sua redução. Além de deficiência de metemoglobina-redutase, outros mecanismos podem desenvolver a metemoglobinemia. Dentre eles, uma mutação genética que cause anormalidade do citocromo b5 redutase (Cyb5R), oxidação da hemoglobina induzida por drogas ou doença da hemoglobina M.
Uma outra via de redução da metemoglobina utiliza NADPH metemoglobina redutase. Nessa via, os elétrons são derivados do NADPH que é gerado pela glicose-6-fosfato desidrogenase. Como resultado, a via só é ativada por aceitadores de elétrons extrínsecos, como o azul de metileno.
Isso justifica o uso dessa substância para tratamento da metemoglobinemia em alguns indivíduos. Associado a isso, a necessidade de G6PD para a geração de NADPH também explica o porquê a terapia com azul de metileno ser ineficaz nos pacientes que apresentam deficiência de G6PD.
O heme férrico no tetrâmero de hemoglobina faz com que os hemes ferrosos normais restantes na mesma molécula de hemoglobina tenham afinidade aumentada para o O2. Esse aumento da afinidade gera um deslocamento para a esquerda da curva de dissociação de oxigênio da hemoglobina, diminuindo ainda mais a distribuição de O2 aos tecidos.
O fato de, em algumas situações, a metemoglobinemia congênita ser assintomática e só se manifestar após a exposição a algum agente exógeno acima justifica-se pela concentração da hemoglobinemia basal ser moderada e a exposição a um agente precipitante causar a cianose e/ou outros sintomas.
Quadro clínico da Metemoglobinemia
A principal manifestação da metemoglobinemia é a cianose, que desenvolve-se a partir da concentração absoluta de metemoglobina acima de 1,5 g/dL. Entretanto, a cianose pode ou não estar presente na metemoglobinemia congênita.
Isso é explicado pois os bebês e crianças com níveis cronicamente aumentados de metemoglobina e anemia funcional associada podem desenvolver eritrocitose compensatória, podendo se apresentarem de forma assintomática.
Já os casos de metemoglobinemia adquirida desenvolve-se abruptamente com sintomas de hipóxia após a exposição a uma substância oxidante que induz a formação de metemoglobina. A hipoxemia, entretanto, pode estar ausente, com pressão parcial de oxigênio no sangue (PaO2) normal.
Os sintomas podem variar de leves a graves. Podem ocorrer a manifestação de cianose leve, dispneia ou sintomas inespecíficos, como dor de cabeça, tontura, fadiga, irritabilidade, letargia. Casos graves incluem choque, depressão respiratória grave ou alterações neurológicas, como convulsões e coma, devido à hipóxia dos tecidos, que pode ser fatal.
Vale ressaltar que a cianose não é um achado específico para metemoglobinemia.
Diagnóstico de Metemoglobinemia
Deve-se suspeitar de metemoglobinemia em casos de pacientes cianóticos com PO2 e gasometria sanguínea normais. Além disso, o quadro de cianose não remite com oxigênio suplementar.
Reforça a suspeita de metemoglobinemia os casos em que identifica-se história prévia ou histórico familiar de metemoglobinemia, teste genético positivo para uma variante da doença em um dos genes de metemoglobinemia ou exposição conhecida a substância indutora de metemoglobinemia.
A oximetria de pulso de rotina não consegue detectar metemoglobina. Entretanto, o achado de uma SaO2 de aproximadamente 85% que não melhora com a administração de oxigênio suplementar são indícios que podem levantar a suspeita de metemoglobinemia
Sempre que houver suspeita, deve-se mensurar os níveis de metemoglobina. Essa apresentação anormal pode ser quantificada usando uma reação com cianeto. Outros métodos incluem os testes genéticos para variantes da doença e testes bioquímicos para atividade enzimática.
O diagnóstico de metemoglobinemia congênita pode ser suspeitado em qualquer lactente ou criança com cianose inexplicada e / ou níveis elevados de metemoglobina.
Tratamento de Metemoglobinemia
Em pacientes assintomáticos não há necessidade de instituir nenhum tipo de tratamento. Já em pacientes sintomáticos, o tratamento deve ser instituído independente de tratar-se de metemoglobinemia adquirida ou congênita.
Em pacientes com deficiência de Cyb5R, o tratamento com azul de metileno 1% 1 a 2 mg/kg por via intravenosa durante 5 minutos rapidamente reduz a metemoglobinemia. Esta dose pode ser repetida em 1 hora se houver necessidade.
Pacientes com deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase não devem utilizar o azul de metileno, sendo administrado, em vez disso, ácido ascórbico 300 a 1000 mg/dia em doses fracionadas. Se a origem da metemoglobinemia for o uso de alguma droga, esta deve ser prontamente descontinuada.
Casos graves podem ser tratados com terapia hiperbárica ou exsanguineotransfusão.
Não há tratamento eficaz para os defeitos neurológicos manifestados pelos indivíduos com deficiência de Cyb5R que apresentam redução da atividade enzimática em todos os tecidos, com defeitos neurológicos e atraso no desenvolvimento.
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Referências:
GOLDMAN, Lee; AUSIELLO, Dennis. Cecil Medicina Interna. 24. ed. SaundersElsevier, 2012
PRCHAL, Josef. Methemoglobinemia. UpToDate, Inc., 2021. Acesso em: 28 de maio de 2021.
