A hemocromatose hereditária (HH) consiste em um distúrbio hereditário comum no qual o aumento da absorção intestinal de ferro pode levar à sobrecarga de ferro no corpo total. Está entre as doenças genéticas mais comuns do mundo. A anomalia genética responsável na maioria dos pacientes com HH típica encontra-se na forma homozigótica em cerca de 1 em 250 pessoas descendentes de europeus do norte.
No entanto, nem todos os indivíduos com mutações desenvolvem sobrecarga de ferro. A avaliação e o diagnóstico de HH requerem a integração da informação genética com outros marcadores de deposição de ferro nos tecidos.
Epidemiologia de hemocromatose
Considerava-se a HH um distúrbio raro, já que o diagnóstico era feito apenas em indivíduos que apresentavam sobrecarga de ferro grave. Contudo, agora considera-se uma das doenças genéticas mais comuns em caucasianos nos Estados Unidos e na Europa. É menos comum em indivíduos com ascendência africana ou hispânica e extremamente incomum em indivíduos com ascendência asiática.
Fisiopatologia
Deve-se reservar o termo hemocromatose hereditária para os distúrbios hereditários do metabolismo do ferro. A forma mais comum dessa condição, HH associada ao HFE, é decorrente da homozigosidade para a mutação C282Y no gene HFE. Denomina-se outras formas hereditárias de sobrecarga de ferro como HH não associada ao HFE.
A hemocromatose hereditária (HH) é uma doença hereditária em que as mutações no gene HFE ou em outros genes causam aumento da absorção intestinal de ferro ao longo da vida, com sobrecarga de ferro resultante e danos aos tecidos.
O gene HFE codifica uma molécula semelhante ao novo complexo de histocompatibilidade principal (MHC) classe 1, que se liga ao receptor de transferrina (TfR) e afeta a homeostase de hepcidina.
A hepcidina é um peptídio de 25 aminoácidos considerada atualmente o principal hormônio regulador do ferro. Acredita-se que ela interfira na absorção e armazenamento de ferro pelas células reticuloendoteliais, semelhante ao seu efeito nas células epiteliais intestinais. Os pacientes com HH associada ao HFE possuem baixa expressão hepática de hepcidina, apesar do excesso de depósito de ferro hepático.
Na HH, o ferro em excesso (tanto a transferrina ligada como a transferrina não ligada) é avidamente captado pelos hepatócitos e armazenado. As reservas de ferro aumentam a ponto de induzir dano oxidativo com consequente lesão e necrose celular com fagocitose pelas células de Kupffer. As células de Kupffer repletas de ferro tornam-se ativadas e produzem citocinas profibrogênicas, que estimulam as células estreladas a sintetizar excesso de colágeno e outras proteínas da matriz. Consequentemente, ocorre fibrose hepática e, em seguida, a cirrose.
Quadro clínico de hemocromatose
As manifestações clínicas de HH geralmente não ocorrem antes dos 40 anos de idade nos homens e após a menopausa nas mulheres. No entanto, nem todos os indivíduos com mutações HFE desenvolvem sobrecarga de ferro.
Sintomas inespecificos incluem fraqueza, fadiga, letargia, apatia e perda de peso. O fígado, o coração e a glândula pituitária são locais comuns de sobrecarga de ferro. Se não forem tratados, os pacientes podem desenvolver cirrose, câncer hepatocelular (CHC), insuficiência cardíaca, arritmias, diabetes tipo 2, hipogonadismo, alterações cognitivas, artropatia e pele bronzeada. Cada vez mais, os indivíduos com HH estão sendo identificados assintomáticos.
Diagnóstico de hemocromatose
Na maioria dos casos, o teste inicial consiste em estudos de ferro sérico. Uma saturação de transferrina ≥45 por cento e/ou ferritina sérica> 200 ng / mL (> 200 mcg / L) em homens ou> 150 ng / mL (> 150 mcg / L) em mulheres é consistente com sobrecarga de ferro. A determinação da saturação de transferrina pode ser feita através do cálculo (ferro sérico ÷ transferrina ou capacidade de ligação de ferro total × 100%).
Para aqueles com evidência de sobrecarga de ferro, faz-se necessário testes de função hepática e testes de mutação HFE. Assim, utiliza-se a ressonância magnética (MRI) para quantificar o ferro hepático e / ou cardíaco em indivíduos com ferritina> 1000 ng / mL (> 1000 mcg / L). A biópsia hepática é geralmente reservada para indivíduos com suspeita de fibrose hepática ou cirrose.
Tratamento de hemocromatose
Apesar de todo o avanço no conhecimento molecular e da biologia celular da HH, o tratamento da HH permanece simples, de baixo custo e seguro. O paciente deve ser submetido à flebotomia terapêutica com retirada de cerca de 500mL de sangue total (aproximadamente 200 a 250 mg de ferro).
A programação de flebotomia deve ser realizada de forma intensiva (semanal) até que se desenvolva uma eritropoiese ferro limitada, identificada pela não recuperação do nível de hemoglobina. Portanto, a necessidade de intervenção rápida e agressiva é maior em indivíduos que desenvolveram lesão em órgãos por excesso de deposição de ferro no tecido ou que apresentam nível de ferritina sérica> 1000 ng / mL.
Assim, deve-se monitorizar a saturação da transferrina e o nível sérico de ferritina periodicamente (a cada 3 meses). Além disso, mantem-se a flebotomia terapêutica até que a saturação de transferrina esteja abaixo de 50% e o nível sérico de ferritina esteja menor do que 50 ng/mL.
Alguns pacientes podem necessitar de flebotomia semanal durante 1 ano ou mais. Dessa forma, uma vez atingido o alvo terapêutico, a maioria dos pacientes requer flebotomia de manutenção, com a de cerca de 500 mL de sangue a cada 2 a 3 meses.
A quelação de ferro pode ser necessária para pacientes com anemia e que não toleraram a flebotomia. A administração subcutânea contínua ou endovenosa de deferoxamina é uma das estratégias para quelação de ferro.
A expectativa de vida de um portador de HH é a mesma de um indivíduo saudável do mesmo sexo e idade desde que o diagnóstico e o tratamento sejam instituídos antes do desenvolvimento da cirrose.
Prevenção
Assim, deve-se oferecer estudo investigacional a todos os parentes de primeiro grau de um indivíduo portador de HH. Recomenda-se a análise mutacional do HFE junto com a determinação da saturação de transferrina e nível sérico de ferritina. Recomenda-se a análise mutacional do HFE no cônjuge do portador de HH para predizer o genótipo dos filhos.
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Referências bibliográficas
- BACON, Bruce. Clinical manifestations and diagnosis of hereditary hemochromatosis. UpToDate, Inc., 2021. Acesso em: 23 abril. 2020.
- GOLDMAN, Lee; AUSIELLO, Dennis. Cecil Medicina Interna. 24. ed. Saunders Elsevier, 2012.
