Estabilizadores do Humor: ação, farmacocinética, indicações e mais

Os fármacos estabilizadores do humor tem sua principal indicação de uso para os pacientes com transtorno bipolar.

Mais recentemente, o conceito de estabilizador do humor foi definido de maneira abrangente, desde “uma substância capaz de atuar como o lítio”, passando por “um anticonvulsivante usado para o tratamento do transtorno bipolar”, até “o antipsicótico atípico utilizado no tratamento do transtorno bipolar”. 

Desse modo, infere-se que há três grupos principais de fármacos utilizados como estabilizadores do humor:

1. Carbonato de lítio: o principal estabilizador conhecido. O texto será baseado nele.
2. Alguns anticonvulsivantes: ácido valproico, lamotrigina, carbamazepina e oxicarbazepina
3. Alguns antipsicóticos atípicos: quetiapina, olanzapina, risperidona, lurasidona, aripiprazol, asenapina e ziprazidona.

Lítio: o único estabilizador de humor cientificamente comprovado

O único estabilizador do humor, cientificamente comprovado é o lítio. o ácido valpróico e carbamazepina, embora possam ser usados, não são primeira linha de tratamento e nem entram primariamente na classe dos estabilizadores do humor.

O lítio foi usado terapeuticamente pela primeira vez em meados do século XIX em pacientes com gota. Na década de 1940, foi usado por um breve período de tempo como substituto do cloreto de sódio em pacientes hipertensos, porém foi proibido após comprovação de sua excessiva toxicidade para uso sem monitoração.

Em 1949, foi descoberto que o lítio constituía um tratamento efetivo para o transtorno bipolar, levando à realização de uma série de estudos clínicos controlados, que confirmaram a sua eficácia como monoterapia na fase maníaca do transtorno.

Mecanismos de ação

O lítio é um íon cujo mecanismo de ação ainda não está estabelecido com certeza. O lítio inibe diretamente duas vias de transdução de sinais e suprime a sinalização do inositol pela depleção do inositol intracelular e também inibe a glicogênio sintase cinase-3 (GSK-3), uma proteína-cinase multifuncional.

A principal hipótese funcional atualmente reconhecida para explicar o mecanismo terapêutico de ação do lítio pressupõe que seus efeitos sobre a renovação do fosfoinositol, que levam a uma redução relativa inicial de mioinositol no cérebro humano, fazem parte de uma cascata de iniciação de alterações intracelulares. 

Os efeitos sobre isoformas específicas da proteína-cinase C podem ser mais relevantes. As alterações na sinalização mediada pela proteína–cinase C alteram a expressão gênica e a produção de proteínas implicadas em eventos neuroplásticos de longo prazo, que podemestar subjacentes à estabilização do humor em longo prazo.

Farmacocinética 

Quanto a farmacocinética do lítio, temos: 

• Absorção: praticamente completa em 6-8 h;. Os níveis plasmáticos máximos são alcançados em 30 min a 2 h 
• Distribuição: através do plasma com entrada lenta no compartimento intracelular. O volume inicial de distribuição é de 0,5 L/kg, aumentando para 0,7 a 0,9 L/kg; ocorre algum sequestro no osso. O fármaco não apresenta nenhuma ligação às proteínas plasmáticas.
• Metabolismo: nenhum. A meia-vida plasmática é de cerca de 20 h.
• Excreção: praticamente todo o fármaco é eliminado na urina. A depuração do lítio é de cerca de 20% da creatinina. 
• Concentração plasmática alvo: 0,6-1,4 mEq/L (janela terapêutica).
• Dose: 0,5 mEq/kg/dia em doses fracionadas.
• Tempo para início da ação: 7 a 21 dias.

Farmacodinâmica dos estabilizadores do humor

As vias onde agem o lítio, são: 

1. Efeitos sobre os eletrólitos e o transporte de íons: o lítio está estreitamente relacionado com o sódio nas suas propriedades. Pode, inclusive, substituir o sódio na geração de potenciais de ação e na troca de Na+-Na+ através da membrana. O lítio inibe este último processo, isto é, a troca de Li+-Na+ é gradualmente retardada após a introdução de lítio no corpo. Em concentrações terapêuticas (cerca de 1 mEq/L), o lítio não afeta significativamente a troca de Na+-Ca2+ ou a bomba de Na+/K+-ATPase, apenas em superdosagens.
2. Efeitos sobre segundos mensageiros: Um dos efeitos mais bem definidos do lítio é a sua ação sobre os fosfatos de inositol. Há muito tempo se sabe que o lítio demonstrou alterações nos níveis de fosfato de inositol no cérebro, porém a importância dessas alterações só foi percebida quando os papéis de segundo mensageiro do 1,4,5-trifosfato de inositol (IP3) e do diacilglicerol (DAG) foram descobertos. Estas moléculas são segundos mensageiros importantes para a transmissão tanto α-adrenérgica como muscarínica. O lítio inibe a inositol monofosfatase (IMPase) e outras enzimas importantes na reciclagem normal dos fosfoinositídeos da membrana, incluindo a conversão do IP2 (difosfato de inositol) em IP1 (monofosfato de inositol) e a conversão do IP1 em inositol. Esse bloqueio leva a uma depleção do inositol livre e, por fim, do 4,5-bifosfato de fosfatidilinositol (PIP2), o precursor de membrana do IP3 e do DAG. Com o passar do tempo, os efeitos dos transmissores sobre a célula diminuem proporcionalmente à quantidade de atividade nas vias dependentes de PIP2. Postula-se que a atividade dessas vias esteja aumentada durante um episódio de mania, no transtorno bipolar e por conta disso, acredita-se que o tratamento com lítio possa diminuir a atividade desses circuitos.

Os estabilizadores do humor também podem ter efeitos indiretos sobre os neurotransmissores e sua liberação

Uso clínico dos estabilizadores do humor

Além do transtorno bipolar, o lítio pode ser usado no tratamento da depressão recorrente (usado para aumentar a resposta aos antidepressivos convencionais na depressão maior aguda em pacientes que tiveram uma resposta inadequada à monoterapia) e no transtorno esquizoafetivo (por estabilizar melhor pacientes caracterizados por uma mistura de sintomas esquizofrênicos e de humor – depressão ou excitação).

Monitorização

Todo paciente antes de iniciar o uso do lítio deve realizar alguns exames para avaliar seu estado de saúde, como função renal (ureia e creatinina) e função tireoidiana (TSH e T4L). Se o paciente for maior de 50 anos, solicitar um eletrocardiograma também. 

Além disso, pacientes em uso de lítio devem realizar periodicamente as litemias, aferições dos níveis plasmáticos da substância a fim de avaliar a concentração sérica. A litemia deve ser realizada 12h, após a última dose e o resultado deve estar entre 1 e 1,5 mEq/L para o tratamento agudo e 0,6 a 1,2 mEq/L para tratamento crônico. 

Note que a faixa terapêutica do lítio é extremamente encurtada, ou seja, o limiar entre tratamento e toxicidade é baixo. 

Inicialmente, a litemia deve ser realizada a cada 2 semanas até atingir concentração sérica terapêutica. Depois, entre 2 a 3 meses nos primeiros 6 meses. 

Quando o paciente estiver estável com a dose ajustada, solicitar a dosagem duas vezes por ano assim como a função renal. Sempre que houver mudança da dose, solicitar litemia. 

Efeitos adversos

Muitos efeitos colaterais associados ao tratamento com lítio são relatados na literatura médica. Alguns são inócuos, porém é importante estar atento para os efeitos colaterais que podem significar graves reações tóxicas iminentes.

Os principais efeitos, são: 

1. Efeitos colaterais neurológicos e psiquiátricos: principalmente o tremor essencial.
2. Diminuição da função da tireoide: o efeito é reversível ou não progressivo, e alguns pacientes desenvolvem aumento franco da tireoide (bócio)ou  um número ainda menor exibe sintomas de hipotireoidismo.
3. Diabetes insípido nefrogênico e outros efeitos colaterais renais: pacientes queixam-se de polidipsia e poliúria. 
4. Edema: pode estar relacionado com algum efeito do fármaco sobre a retenção de sódio e consequente acúmulo de líquido. 
5. Efeitos cardíacos: Na presença da síndrome de bradicardia-taquicardia (doença sinusal) o uso deve ser interrompido.
6. Erupções acneiformes: quadro transitório e mais pronunciado no início do tratamento.
7. Leucocitose: secundário ao estímulo na leucopoiese
8. Ganho de peso: importante avaliar o IMC do paciente periodicamente.

Interações medicamentosas dos estabilizadores do humor

Pacientes em uso concomitante com diuréticos (principalmente os tiazídicos), apresentam depuração renal reduzida em cerca de 25% por diuréticos e pode ser necessário reduzir as doses pelo risco de toxicidade, uma vez que se aumenta a concentração plasmática.

Uma redução semelhante da depuração do lítio foi observada com vários fármacos anti- -inflamatórios não esteroides (AINE’s) mais recentes que bloqueiam a síntese de prostaglandinas. Essa interação não foi relatada com o ácido acetilsalicílico nem com o paracetamol. 

Todos os neurolépticos testados até o momento, com a possível exceção da clozapina e dos antipsicóticos atípicos mais recentes, são capazes de produzir síndromes extrapiramidais mais graves quando associados com o lítio.

Outras drogas com potencial de atuarem como estabilizadores do humor

Com o avanço científico, novas drogas tem surgido com potencial de atuarem como estabilizadores de humor, como o ácido valproico e a carbamazepina.

Ácido valproico

Também connhecido como valproato de sódio (ou só valproato). Atua primariamente como um fármaco anticonvusilvante.

Todavia, sabe-se que exerce efeitos antimaníacos também. De modo geral, o ácido valproico apresenta uma eficácia equivalente àquela do lítio durante as primeiras semanas do tratamento, embora não se tenha certeza de que sua eficácia seja equivalente à do lítio como tratamento de manutenção.

Observa-se que o valproato tem sido efetivo em alguns pacientes que não
responderam a terapia com o lítio. Além disso, seu perfil de efeitos colaterais é tal que é possível aumentar rapidamente a dose sem causar sintomatologia que impeça o uso.

Carbamazepina:

Trata-se de um anticonvulsivante, que surge como o alternativa razoável
para o lítio quando ele não tem eficácia ideal. Entretanto, devido às interações da carbamazepina é mais difícil usar esse fármaco quando comparado com outras opções terapêuticas disponíveis para o transtorno bipolar.
Apesar disso, sabe-se que pode ser usada para o tratamento da mania aguda, bem como para terapia profilática.

Posts relacionados:

• Resumo de Transtorno do humor
• Resumo de Transtorno esquizoafetivo
• Resumo de antidepressivos
• Resumo de Amitriptilina
• Resumo de Lítio
• Protocolo clínico e diretrizes terapêuticas para transtorno afetivo bipolar tipo 1

Referências:

• Stahl, Stephen M. Psicofarmacologia: bases neurocientíficas e aplicações práticas / Stephen M. Stahl; tradução Patricia Lydie Voeux; revisão técnica Irismar Reis de Oliveira. – 4. ed. – Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2014.
• Farmacologia básica e clínica [recurso eletrônico] / Organizador, Bertram G. Katzung ; Organizador Associado, Anthony J. Trevor ; [tradução: Ademar Valadares Fonseca … et al. ; revisão técnica: Almir Lourenço da Fonseca]. – 13. ed. – Porto Alegre : AMGH, 2017.
• Stahl, Stephen M. Fundamentos de psicofarmacologia de Stahl : guia de prescrição [recurso eletrônico] / Stephen M. Stahl ; tradução: Sandra Maria Mallmann da Rosa ; revisão técnica: Gustavo Schestatsky. – 6. ed. – Porto Alegre : Artmed, 2019.