Anti-helmínticos: mecanismos de ação, farmacocinética, indicações

Os Anti-helmínticos são medicamentos que tratam dos helmintos, vermes multicelulares com sistemas digestório, excretor, nervoso e reprodutor.

Os helmintos são divididos, do ponto de vista filogenético, em três classes: nematódeos (vermes cilíndricos), trematódeos (fascíolas) e cestódeos (tênias).

Esses parasitas podem infectar vários sítios do ser humano, como: fígado, sangue, intestino e outros tecidos do hospedeiro humano. A presença de sistema nervoso rudimentar proporciona diversos alvos possíveis para agentes anti-helmínticos.

Farmacologia dos Agentes Anti-helmínticos

Os agentes anti-helmínticos possuem basicamente dois mecanismos de ação:

• ação em canais iônicos dos parasitas, como por exemplo o levamisol, que são agonistas do canal nicotínico;
• ações não direcionadas para os canais iônicos, como os benzamidazois, que se ligam à β-tubulina e bloqueiam a formação de microtúbulos no parasita.

Anti-helmínticos que atuam em canais iônicos

Os canais iônicos são proteínas de membrana que, na presença de um ligante, mudam sua conformação e podem se abrir, permitindo o fluxo de íons (i.e., K⁺, Cl^– ,Na⁺).

A estratégia principal da ação dos anti-helmínticos é ativar ou bloquear esses canais iônicos. Os principais anti-helmínticos com esse mecanismo de ação são colocados abaixo:

Ivermectina: É uma lactona macrocíclica semissintética que atua contra ampla gama de helmintos e artrópodes. O exato mecanismo de ação de ivermectina não está esclarecido, porém alguns estudos realizados sugerem que mecanismo de ação envolva potencialização e/ou ativação direta de canais de cloreto regulados por glutamato em membranas plasmáticas de nematódeos. Essa ação resulta em hiperpolarização de células neuromusculares e paralisia da faringe desses parasitas.

Outra ação da ivermectina é intensificar a ação do ácido gama-aminobutírico (GABA) com consequente incremento em sua liberação nas terminações pré-sinápsicas, ativando os receptores e potencializando a ligação com o receptor gerando um estado de hiperpolarização.

O efeito final consiste em bloqueio da transmissão neuromuscular e paralisia do verme.

Em seres humanos o fármaco é, em geral, bem tolerado, porque não atravessa a barreira hematencefálica, porém, quando a barreira hematencefálica torna-se permeável, como em pacientes com meningite, a ivermectina pode ser mais tóxica, o que resulta em cefaleias, ataxia e coma.

Os principais efeitos adversos são usualmente atribuíveis a respostas inflamatórias ou alérgicas aos parasitas que estão morrendo, em um processo chamado “reação de tipo Mazzotti” e incluem cefaleias, tontura, fraqueza, exantema, prurido, edema, dor abdominal, hipotensão e febre.

Levamisol e Pirantel: Eles atuam em receptores nicotínicos promovendo uma despolarização da membrana plasmática fazendo com que o músculo do parasita fique paralisado. Essa droga age de forma seletiva nos receptores nicotínicos de helmíntos, porque estes são bem diferentes dos receptores dos mamíferos, e por esse motivo tem uma ação seletiva com poucos efeitos adversos no hospedeiro.

Piperazina: Assim como a Ivermectina, tem como alvo de ação os receptores GABA que são metabotrópicos, ou seja, acoplados à proteína G. Esse fármaco é na verdade um agonista do receptor de GABA do parasita presente nos músculos somáticos, fazendo com que aumente a entrada de cálcio na célula gerando uma hiperpolarização com paralisia muscular do helminto.

Praziquantel: Constitui o fármaco de escolha para tratar infecções causadas por cestódeos adultos (tênias) e trematódeos (fascíolas). O mecanismo de ação é desconhecido, porém, ao que parece, o fármaco aumenta a permeabilidade da membrana do parasito ao cálcio, resultando em contração e paralisia dos vermes.

Os principais efeitos adversos de praziquantel incluem náuseas, cefaleia e desconforto abdominal.

Principais Anti-helmínticos que atuam em canais iônicos

Organizando os fármacos de acordo com o seu alvo farmacológico, temos:

Anti-helmínticos que não atuam em canais iônicos

Benzamidazois: Outros anti-helmínticos bastante conhecidos são os Benzamidazois como o Albendazol, Mebendazol e Tiabendazol que inibem a polimerização de tubulina por ligar-se a β-tubulina. Alguns estudos apontam que esses agentes são seletivos para a isoforma de β-tubulina de nematódeos, diminuindo, assim, sua toxicidade para o hospedeiro.

Inibição da polimerização de tubulina impede motilidade e replicação do DNA de nematódeos, resultando em alterações degenerativas em células intestinais de helmintos e causando, por fim, imobilização e morte dos vermes.

Nos casos de células teciduais imóveis de larvas de cestódeos (p. ex., cisticercose e equinococose) esse fármaco parece romper a integridade tegumentar do protoescólex, a estrutura larvar que irá se transformar na cabeça do cestódeo adulto.

Tiabendazol provoca náuseas, vômitos e anorexia em doses terapêuticas e raramente é utilizado. Mebendazol e Albendazol são mais bem tolerados. O Albendazol normalmente é o de escolha por ter uma maior biodisponibilidade oral dentre os três fármacos.

Salicilanilídeos e fenóis substituídos: São ionóforos de prótons, ou seja, possuem um grupo de prótons removíveis que, ao entrar na mitocôndria células, reduzindo o gradiente de prótons que é necessário para produção de ATP. Com isso, o helminto não consegue produzir o ATP e morre.

Diamfenetida: Eles agem alterando o metabolismo do malato, que é um intermediário da glicose no parasita. Esses medicamentos são pró-fármacos e no fígado são desacetiladas, formando aminas que tem capacidade de aumentar a concentação de malato. Esse aumento de malato é tóxico para o parasita, mas o mecanismo completo do fármaco ainda não é conhecido.

Closurlon: Inibem a enzima fosfoglicerato quinase promovendo assim o bloqueio no metabolismo de glicose fazendo com que o parasita morra.

Dietilcarbamazina (DEC): Derivado de piperazina, é fármaco de escolha no tratamento de certas filaríases, incluindo a filaríase linfática. Ao contrário de ivermectina, DEC mata filárias adultas, sendo, pois, agente curativo.

Seu mecanismo de ação ainda é desconhecido, mas acredita-se que há uma associação entre  estimulação de mecanismos imunes inatos, inibição de polimerização de microtúbulos e inibição do metabolismo de ácido araquidônico.

A DEC é razoavelmente bem tolerada em baixas doses e seus principais efeitos adversos incluem anorexia, cefaleia e náuseas. Em casos de paciente com carga maciça de microfilária, o uso de DEC pode causar uma reação de Mazzote que pode ser fatal, por esse motivo, a administração de doses deve ser graduada para minimiza essa possibilidade.

DEC é excretada pelos rins e, por esse motivo, pode ser necessário efetuar ajuste de dose em indivíduos com diminuição da função renal.

Além destes fármacos, vale lembrar que os agentes antibacterianos também podem ser usados no tratamento de certas infestações helmínticas.

Principais anti-helmínticos que não atuam em canais iônicos

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Referências:

• KATZUNG, Bertram G.; TREVOR, Anthony J. (Orgs.). Farmacologia básica e clínica. 13 ed. Porto Alegre: McGraw-Hill, 2017. 1202 p.
• R. J. MARTIN, A. P. ROBERTSON and H. BJORN (1997). Target sites f anthelmintics. Harrow, I. D. & Gration, K. A. F. (1985). Mode of action of the anthelmintics morantel, pyrantel and levamisole on muscle-cell membrane of the nematode Ascaris suum. Pesticide Science 16, 662±672. Parasitology, 114, pp 111-124