Considerações gerais
Para
entender a farmacologia do DM2, é necessário, inicialmente, conhecer o papel
dos hormônios liberados pelo pâncreas.
As ilhotas de Langerhans fazem parte do pâncreas e possuem pelo menos cinco tipos de células, as quais produzem os seguintes hormônios:
O
diabetes mellitus é definido por níveis elevados de glicemia associados a uma
secreção pancreática de insulina inadequada ou ausente, com ou sem
comprometimento concomitante da ação da insulina nos tecidos.
O diabetes mellitus tipo 1 caracteriza-se basicamente pela destruição seletiva das células beta (células B) e por deficiência grave ou absoluta de insulina. Nos pacientes de DM-1, a terapia de reposição com insulina é indispensável.
O diabetes mellitus tipo 2 caracteriza-se por resistência dos tecidos à ação da insulina, com deficiência relativa na secreção do hormônio.
Embora a insulina seja produzida, o hormônio é inadequado para superar a resistência tecidual e ocorre elevação do nível de glicemia.
Neste resumo, serão apresentados fármacos não insulínicos que atuam no controle do DM tipo 2.
Agentes Antidiabéticos Orais
Visão geral das categorias de agentes antidiabéticos orais para o tratamento de indivíduos com diabetes mellitus tipo 2:
1. Fármacos Que Estimulam Principalmente A Liberação De Insulina Por Meio De Sua Ligação Ao Receptor De Sulfonilureias
Sulfonilureias
A principal ação consiste em aumentar a liberação de insulina do pâncreas. Isso ocorre mediante ligação a um receptor de sulfonilureia de alta afinidade que está associado a um canal de potássio sensível ao ATP.
A
ligação de uma sulfonilureia inibe o efluxo de íons de potássio através do
canal, com consequente despolarização celular. A despolarização faz com que os
canais de cálcio regulados por voltagem sejam abertos, resultando em influxo de
cálcio e liberação de insulina pré-formada.
Sulfonilureias de Primeira Geração:
- Tolbutamida
É bem
absorvida, porém metabolizada no fígado com rapidez.
Por isso, a tolbutamida é relativamente segura para uso no idoso e em pacientes com comprometimento renal.
Efeitos
colaterais e interações medicamentosas: Alguns medicamentos como antibióticos e
antifúngicos aumentam o risco de hipoglicemia, pois inibem o metabolismo da tolbutamida no fígado e aumentam seus
níveis circulantes.
- Clorpropamida
É metabolizada
de forma lenta no fígado.
Efeitos
colaterais e interações medicamentosas: Reações hipoglicêmicas prolongadas são
mais comuns em pacientes idosos, de modo que o fármaco está contraindicado para
esse grupo etário.
- Tolazamida
Comparável à
clorpropamida na sua potência, porém apresenta ação mais curta.
- Acetoexamida
Clorpropamida, Tolazamida e Acetoexamida são raramente usadas na prática clínica.
Sulfonilureias de Segunda Geração
- Glibenclamida
Efeitos
colaterais e interações medicamentosas: É metabolizada no fígado, por isso está
contraindicada na presença de comprometimento hepático, bem como em pacientes
com insuficiência renal.
Tem poucos efeitos
colaterais.
- Glipizida (tem Meia-vida mais curta)
Indicadas para o tratamento de idosos:
- Glimepirida
- Glicazida
Meglitinidas
- Repaglinida
Modula
a liberação da insulina pelas células beta controlando o efluxo de potássio
pelos canais anteriormente discutidos.
Apresenta
rápido início de ação, portanto a repaglinida está indicada para uso no
controle da glicose pós-prandiais.
Pode ser usada em
pacientes com comprometimento renal e no indivíduo idoso.
- Mitiglinida
Derivados da
D-Fenialanina
- Nateglinida
Estimula
a liberação rápida e transitória de insulina das células beta por meio do
fechamento dos canais de K+ sensíveis ao ATP.
Efeitos colaterais e interações medicamentosas: A hipoglicemia é o principal efeito colateral. A nateglinida pode ser usada em pacientes com comprometimento renal e no idoso.
2. Fármacos Que Reduzem Os Níveis De Glicose Por Meio De Suas Ações Sobre O Fígado, O Músculo E O Tecido Adiposo
Biguanidas
- Metformina
O
mecanismo de ação consiste em ativar a enzima AMPK e reduzir a produção
hepática de glicose.
É excretada
pelos rins na forma do composto ativo.
Efeitos
colaterais e interações medicamentosas: Em pacientes com insuficiência renal,
as biguanidas acumulam-se e, portanto, aumentam o risco de acidose láctica.
Os efeitos tóxicos mais
comuns da metformina são gastrintestinais.
Tiazolidinedionas
Atuam ligando-se ao receptor PPAR-γ. Esses receptores são encontrados no músculo, no tecido adiposo e no fígado.
Os
principais efeitos observados consistem em aumento da expressão do
transportador de glicose (GLUT1 e GLUT4) e diminuição dos níveis de ácidos
graxos livres.
Também
melhoram as manifestações bioquímicas e histológicas da esteatose hepática não
alcoólica. Parecem exercer um efeito positivo sobre a função endotelial.
- Pioglitazona
A
biodisponibilidade de outros fármacos (como contraceptivos orais) pode ser
afetada por esse remédio.
- Rosiglitazona
Efeitos colaterais e interações medicamentosas: Estudos indicam que esse fármaco aumenta o risco de angina de peito ou infarto do miocárdio.
3. Fármacos que Afetam a Absorção de Glicose
Inibem
competitivamente as enzimas a-glicosidases intestinais e reduzem os aumentos
pós- prandiais de glicose ao retardar a digestão e a absorção do amido e dos
dissacarídeos.
- Acarbose
O
fármaco não é metabolizado e é depurado pelo rim. Portanto, não deve ser usado
na presença de insuficiência renal.
Efeitos
colaterais e interações medicamentosas: consistem em flatulência, diarreia e
dor abdominal.
- Miglitol
4. Fármacos que Simulam o Efeito da Incretina ou que Prolongam a sua Ação
Uma
carga de glicose oral provoca uma maior resposta da insulina, em comparação com
uma dose equivalente de glicose administrada por via intravenosa.
A razão disso é que a glicose oral provoca a liberação de hormônios intestinais (“incretinas”), principalmente GLP-1 e GIP, que amplificam a secreção de insulina. O GLP-1 é degradado pela DPP-4 e por outras enzimas, como a endopeptidase, rapidamente, e é depurado nos rins.
Uma abordagem a esse problema tem sido o desenvolvimento de análogos ou derivados estáveis, do ponto de vista metabólico, do GLP-1, que não estão sujeitos à mesma degradação enzimática ou depuração renal. A outra abordagem consiste em desenvolver inibidores da DDP-4 e prolongar a ação do GLP- 1 e GIP liberados de modo endógeno.
Agonistas do GLP-1
Efeitos
colaterais e interações medicamentosas: Todos podem aumentar o risco de
pancreatite.
- Exenatida
Semelhante
ao GLP-1, mas reduz a degradação por DPP4.
Leva
a perda de peso.
- Liraglutida (leva a perda de peso)
- Albiglutida
- Dulaglutida
Inibidores da
DPP-4
- Sitagliptina
- Saxagliptina
- Linagliptina
- Vildagliptina
5. Inibidores do Cotransportador de Sódio-Glicose 2 (SGLT2)
A
glicose é filtrada pelos glomérulos renais de forma livre, e sofre reabsorção
nos túbulos proximais pela ação dos transportadores SGLT2.
A
inibição desses transportadores provoca glicosúria (glicose na urina), além de
reduzir os níveis de glicose em pacientes com diabetes tipo 2.
- Canaglifozina
Diminui o
limiar para a glicosúria (glicose na urina).
Se
antes precisava de 180mg/dl de glicose no plasma para que houvesse glicosúria,
com esse remédio basta 70- 90mg/dl para ocorrer glicosúria.
- Dapagliflozina
- Empagliflozina
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Autores, revisores e orientadores:
- Autor(a): Denisse Sales Paula
- Revisor(a): Lucas Nogueira Lemos
- Orientador(a): Francisco de Assis Aquino Gondim
- Liga: Liga Acadêmica de Neurociências (Neuroliga)
