Introdução
A puberdade tardia ou atrasada é definida clinicamente como a ausência dos primeiros sinais de desenvolvimento puberal além da faixa de idade normal para a população. Portanto, define-se como puberdade tardia, atrasada ou retardo puberal:
- Ausência de desenvolvimento de mamas após os 13 anos de idade nas meninas (normal: 8 – 13 anos).
- Ausência do aumento do volume testicular após os 14 anos nos meninos (normal: 9,6 – 14 anos).
Além da idade de início da puberdade, outro aspecto que também precisa ser considerado é o ritmo de progressão dos caracteres sexuais secundários. De modo geral, quando o período de desenvolvimento for superior a 4 – 5 anos, a partir dos primeiros sinais puberais, até ser atingido o volume testicular de adulto ou a menarca, o adolescente precisa ser avaliado. A puberdade pode ser considerada “paralisada” se for iniciada, mas não concluída, dentro de quatro anos após os primeiros sinais de desenvolvimento puberal.
A puberdade tardia ocorre em aproximadamente 5% dos indivíduos aparentemente saudáveis em uma determinada população. A frequência relativa de várias causas de puberdade tardia pode ser descrita da seguinte forma:
- Hipogonadismo hipogonadotrófico/secundário: Retardo constitucional do crescimento e puberdade (RCCP): 53% dos indivíduos (63% dos homens e 30% das mulheres).
- Hipogonadismo hipogonadotrófico funcional: 19%.
- Outras causas de hipogonadismo hipogonadotrófico (ex:deficiência isolada do hormônio liberador de gonadotrofina [GnRH], incluindo síndrome de Kallman ou um tumor no sistema nervoso central): 12%.
- Hipogonadismo hipergonadotrófico/primário: 13%.
- Não classificada: 3%.
Fisiopatologia
A puberdade é o processo resultante da inter-relação entre fatores genéticos e ambientais.
O eclodir da puberdade está relacionado primordialmente ao eixo hipotálamo-hipófise-gônada (HHG). O núcleo arqueado e seus neurônios secretórios liberam GnRH, transportado para a hipófise anterior, estimulando a secreção do hormônio luteinizante (LH) e do hormônio folículo-estimulante (FSH), chamadas de gonadotrofinas, que exercem influência sobre as gônadas.
No sexo masculino, o LH é o estímulo primário para a síntese de testosterona, enquanto o FSH estimula a espermatogênese. No sexo feminino, LH e FSH são essenciais para a síntese de esteróides e para a ovulação.
A puberdade pode ser dividida em dois eventos principais e independentes:
- Adrenarca: ocorre em resposta à estimulação do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal, havendo crescimento da camada reticular da suprarrenal e aumento na produção de androgênios. Nesse momento ocorre aparecimento de pelos púbicos e axilares e aumento na secreção glandular apócrina.
- Gonadarca: ativação do eixo HHG. Nos meninos manifesta-se com o aumento dos testículos, e nas meninas com o desenvolvimento das mamas.
A classificação de Marshall e Tanner é utilizada sempre que se refere ao desenvolvimento puberal. Utilizam-se letrar para simbolizar cada manifestação clínica, nas meninas: mamas (M) e pelos (P), e nos meninos: genital (G) e pelos (P). A imagem abaixo elucida a estadiação puberal com base na clínica.
Hipogonadismo Hipergonadotrófico (Primário)
O hipogonadismo primário é caracterizado por baixos níveis de esteróides gonadais com altas concentrações séricas de LH e FSH, indicando uma falência gonadal primária e uma ausência de retroalimentação negativa exercida pelos esteróides sexuais. Isso pode ser causado por uma variedade de doenças gonadais, incluindo síndrome de Turner ou síndrome de Klinefelter, lesão gonadal por quimioterapia, radioterapia, lesão auto-imune ou pós-infecciosa, criptorquidia ou distúrbios da biossíntese de testosterona. Raramente, é causada por defeitos nos receptores LH e FSH na membrana das células gonadais.
Hipogonadismo Secundário (Secundário)
Representa um grupo de doenças com comprometimento hipotalâmico ou hipofisário, que resulta na deficiência das gonadotrofinas circulantes. Pode ser causado por defeitos genéticos, que alteram o desenvolvimento hipotalâmico, ou ser adquirido, após lesão craniana inflamatória, tumoral ou traumática.
O hipogonadismo secundário é caracterizado pela secreção deficiente do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH), que leva à diminuição da secreção de LH e FSH da hipófise anterior, o que resulta em secreção inadequada de esteroides gonadais. Essa categoria às vezes é chamada de hipogonadismo “central”.
Atraso ou Retardo Constitucional de Crescimento e Puberdade (RCCP)
Essa é a causa mais comum de atraso na puberdade e é considerada uma variante da normalidade. Acredita-se que seja um defeito funcional transitório na produção de GnRH a partir do hipotálamo, devido a variações individuais que podem ser genéticas.
O RCCP tende a ter herança familiar, geralmente seguindo um padrão autossômico dominante, de modo que os membros da família costumam ter um histórico de “tardios”, com o surto de crescimento tardio ou a puberdade tardia em comparação com seus pares. Casos esporádicos também podem ocorrer.
Pertencem a esse grupo os adolescentes que, além do retardo puberal, apresentam estatura e velocidade de crescimento inadequadas para a idade cronológica, mas compatíveis com a idade óssea. O diagnóstico é mais frequente no sexo masculino, e umas das causas prováveis, talvez, seja a maior procura por avaliação.
Algumas endocrinopatias podem se associar ao RCCP, como diabetes mellitus com controle inadequado, hipotireoidismo adquirido e síndrome de Cushing. Uma endocrinopatia que merece atenção especial é a deficiência isolada de GH, que constitui diagnóstico diferencial importante, visto que ambas as condições comprometem a velocidade de crescimento e a maturação óssea. Várias doenças crônicas têm o RCCP como um dos seus principais sintomas, entre essas a doença intestinal inflamatória, insuficiência renal crônica, doença cardíaca, pulmonar (fibrose cística e asma), hematológica (anemia hemolítica e anemia falciforme), além das doenças hepáticas. O distúrbio nutricional também pode ser causado pela falta de ingestão calórica, como na anorexia nervosa, que também se caracteriza por alteração hipotalâmica das gonadotrofinas. Gasto energético excessivo, como o que ocorre com atletas em treinamento, ginastas e corredores, também pode afetar o desenvolvimento puberal.
Deficiência Isolada de DE GnRH
Também conhecida como hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático ou deficiência congênita de GnRH, pode ser causada por uma variedade de mutações genéticas. Alguns pacientes têm anosmia ou hiposmia (conhecida como síndrome de Kallmann), ou outras anomalias congênitas, incluindo defeitos da linha média (fenda labial/palatina), perda auditiva neurossensorial, sincinesia, agenesia renal unilateral ou defeitos esqueléticos incluindo sindactilia e ectrodactilia. A apresentação clínica varia, mas pode incluir microfalo e/ou criptorquidia em homens ao nascimento e desenvolvimento puberal ausente ou paralisado durante a adolescência em ambos os sexos. Esses distúrbios podem ter padrões de herança familiar, embora muitos casos pareçam ser esporádicos devido à variável apresentação clínica. O hipogonadismo é geralmente permanente, mas pode ocasionalmente remitir.
A deficiência isolada de GnRH é um diagnóstico de exclusão. Em pacientes com hipogonadismo hipogonadotrófico inexplicado, um diagnóstico presuntivo de deficiência isolada de GnRH pode ser feito em pacientes com características físicas sugestivas (microfalo e/ou criptorquidia, anosmia, agenesia renal unilateral, sincinesia ou defeitos esqueléticos); ou histórico familiar de deficiência isolada de GnRH; ou se a puberdade permanecer ausente aos 18 anos.
Em pacientes sem características fenotípicas individuais com menos de 18 anos, pode ser difícil distinguir a deficiência isolada de GnRH da RCCP. Além disso, esses distúrbios podem ter algum grau de sobreposição genética.
Outras formas de Hipogonadismo Hipogonadismo Funcional
O hipogonadismo hipogonadotrófico pode estar associado a uma condição médica subjacente, como má nutrição (incluindo anorexia nervosa), doença crônica, hipotireoidismo e exercício excessivo.
Nesses casos, o eixo HHG é normal e a puberdade instala-se espontaneamente, depois de corrigido o fator causal.
Doença Hipotalâmica ou Hipofisária
Os distúrbios hipotalâmicos e hipofisários, como malformações, hemocromatose, lesões ou tumores (especialmente craniofaringioma), podem causar hipogonadismo secundário.
Exames
Os caracteres sexuais secundários devem ser estadiados de acordo com o estadiamento de Tanner. Nos meninos, o tamanho testicular deve ser medido por um orquidômetro de Prader. Também deve ser dada atenção especial à simetria dos testículos, pois podem ocorrer tumores gonadais em vários distúrbios intersexuais, que se apresentam na puberdade com desenvolvimento gonadal assimétrico e defeitos na maturação sexual.
Idade óssea
Os caracteres sexuais secundários devem ser estadiados de acordo com o estadiamento de Tanner. Nos meninos, o tamanho testicular deve ser medido por um orquidômetro de Prader. Também deve ser dada atenção especial à simetria dos testículos, pois podem ocorrer tumores gonadais em vários distúrbios intersexuais, que se apresentam na puberdade com desenvolvimento gonadal assimétrico e defeitos na maturação sexual.
Exames laboratoriais
Crianças com puberdade tardia devem ser avaliadas quanto à possibilidade de distúrbios nutricionais, doença celíaca ou doenças crônicas ocultas que podem afetar a secreção hipotalâmica de GnRH, através dos seguintes testes:
- Hemograma, VHS, ureia, creatinina e enzimas hepáticas (ALT, AST);
- Marcadores sorológicos de doença celíaca.
A avaliação hormonal deve incluir os seguintes exames:
- LH, FSH, estradiol e testosterona: devem ser obtidas amostras aleatórias de LH e FSH séricos, juntamente com estradiol (meninas) ou testosterona (meninos), para distinguir entre hipogonadismo primário e secundário.
- Prolactina: uma medida aleatória deve ser obtida para detectar hiperprolactinemia, condição que pode apresentar-se clinicamente como puberdade “paralisada”. Pacientes com hiperprolactinemia devem ser submetidos a uma ressonância magnética para avaliar hipotálamo e região hipofisária.
- Fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1): normalmente é utilizado para ajudar a excluir a possibilidade de deficiência de hormônio do crescimento (DGH) como causa da puberdade tardia. A DGH é improvável se o resultado do IGF-1 for normal.
- Função tireoidiana: devem ser medidos o TSH e o T4 livre. O hipotireoidismo atrasa a puberdade por mecanismos ainda desconhecidos.
- LH, FSH, estradiol e testosterona: devem ser obtidas amostras aleatórias de LH e FSH séricos, juntamente com estradiol (meninas) ou testosterona (meninos), para distinguir entre hipogonadismo primário e secundário.
- Prolactina: uma medida aleatória deve ser obtida para detectar hiperprolactinemia, condição que pode apresentar-se clinicamente como puberdade “paralisada”. Pacientes com hiperprolactinemia devem ser submetidos a uma ressonância magnética para avaliar hipotálamo e região hipofisária.
- Fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1): normalmente é utilizado para ajudar a excluir a possibilidade de deficiência de hormônio do crescimento (DGH) como causa da puberdade tardia. A DGH é improvável se o resultado do IGF-1 for normal.
- Função tireoidiana: devem ser medidos o TSH e o T4 livre. O hipotireoidismo atrasa a puberdade por mecanismos ainda desconhecidos.
Tratamento
Se um distúrbio subjacente específico puder ser identificado, a terapia deve ser direcionada para esse distúrbio.
Para pacientes com insuficiência gonadal primária, como a síndrome de Turner ou Klinefelter, a terapia hormonal sexual é um componente do tratamento.
A maioria dos pacientes com atraso puberal terá hipogonadismo secundário sem evidência de doença subjacente. Como visto, para este grupo de pacientes, as causas mais prováveis são RCCP ou deficiência isolada de GnRH. A distinção entre esses distúrbios é frequentemente impossível durante a avaliação inicial, a menos que características específicas da deficiência isolada de GnRH estejam presentes. Em muitos casos, o diagnóstico é resolvido apenas com a observação longitudinal do paciente.
Devido à dificuldades diagnósticas, a abordagem terapêutica inicial é semelhante para os dois distúrbios. As duas principais opções são “espera vigilante”, com educação e apoio psicológico para o paciente e a família, ou terapia hormonal de curto prazo, com testosterona em meninos e estrogênio em meninas.
Terapia Hormonal
Devido à dificuldades diagnósticas, a abordagem terapêutica inicial é semelhante para os dois distúrbios. As duas principais opções são “espera vigilante”, com educação e apoio psicológico para o paciente e a família, ou terapia hormonal de curto prazo, com testosterona em meninos e estrogênio em meninas.
A terapia hormonal de curta duração pode ser apropriada para adolescentes com diagnóstico de puberdade atrasada, pacientes em que o atraso puberal é grave ou pacientes cujas preocupações com o atraso desempenham um papel de destaque que não pode ser resolvido apenas com apoio psicológico e educação em saúde. O uso por curto período de testosterona exógena em meninos ou estrogênio em meninas não parece ter sequelas a longo prazo, exceto que a maturação esquelética induzida pelo hormônio pode resultar em alguma perda de altura do adulto.
Terapia com testosterona
A terapia hormonal de curta duração pode ser apropriada para adolescentes com diagnóstico de puberdade atrasada, pacientes em que o atraso puberal é grave ou pacientes cujas preocupações com o atraso desempenham um papel de destaque que não pode ser resolvido apenas com apoio psicológico e educação em saúde. O uso por curto período de testosterona exógena em meninos ou estrogênio em meninas não parece ter sequelas a longo prazo, exceto que a maturação esquelética induzida pelo hormônio pode resultar em alguma perda de altura do adulto.
A testosterona pode ser administrada por várias vias e as preferências do paciente devem ser consultadas. A abordagem mais confiável é usar injeções intramusculares (IM) de ésteres de testosterona. A dose, na fase inicial, deve ser relativamente baixa e geralmente é suficiente para obter virilização e crescimento.
Terapia com estradiol
Nas meninas, o estradiol pode ser administrado por via oral ou transdérmica. As diretrizes sugerem começar com doses muito baixas de estradiol e aumentar gradualmente a dose. Nas meninas com síndrome de Turner, a terapia com estradiol geralmente é iniciada com 11 a 12 anos de idade.
As doses iniciais de estradiol utilizadas são inferiores às necessárias para induzir a menstruação. Uma terapia cíclica com progestágeno deve ser iniciada após dois anos de estradiol ou quando ocorre sangramento. O progestágeno não deve ser adicionado até que haja um desenvolvimento substancial das mamas. Depois que a menstruação é estabelecida, a terapia com estradiol pode ser interrompida intermitentemente por períodos de um a três meses para determinar se ocorre a menstruação espontânea.
Terapia com hormônio do crescimento
O valor da terapia com GH em pacientes sem deficiência documentada de hormônio do crescimento é controverso. Embora a administração do GH tenha menor probabilidade de induzir
o fechamento epifisário e, portanto, possa aumentar a altura do adulto, as crianças com puberdade tardia crescem bem quando tratadas apenas com esteróides sexuais.
Autor(a): Sophia Benatti Proietti
@_sophiabenatti
Referências
– Sociedade Brasileira de Pediatria. Tratado de pediatria: Sociedade Brasileira de Pedia-tria. 4. ed. Barueri, SP: Manole, 2017.
– Crowley Jr WF. Pitteloud N. Approach to the patient with delayed puberty. Post TW, ed.UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. http://www.uptodate.com (Acesso em 09 de abrilde 2020).
– Marcdante, Karen J. Kliegman, Robert M. Nelson Princípios de pediatria. 7. ed. Rio de Ja-neiro: Elsevier, 2017
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