Quer saber mais sobre os procinéticos e antieméticos? Preparamos um artigo completo sobre esses dois temas para você esclarecer todas as suas dúvidas.
Boa leitura
Procinéticos e Antieméticos
Procinéticos
Fármacos procinéticos são capazes de estimular seletivamente a função motora do intestino, apresentando significativa utilidade clínica.
Por exemplo, fármacos que aumentam a pressão do esfíncter esofágico inferior são úteis na doença do refluxo gastroesofágico (DRGE), já os que melhoram o esvaziamento gástrico são úteis na gastroparesia e no retardo do esvaziamento gástrico pós-cirúrgico, enquanto os agentes que estimulam o intestino delgado são benéficos para o íleo pós-operatório ou para a pseudo-obstrução intestinal crônica.
Por fim, os agentes que intensificam o trânsito colônico podem ser úteis no tratamento da constipação.
O controle da atividade contrátil do trato gastrointestinal (TGI) é complexo e tem contribuições dos próprios músculos e epitélio deste trato, assim como dos nervos locais do sistema nervoso entérico (SNE), do sistema nervoso autônomo (SNA) e hormônios circulantes.
Entretanto, o regulador mais importante da função intestinal fisiológica é o SNE – extenso conjunto de nervos que constitui a terceira divisão do SNA e sua única parte constituinte verdadeiramente capaz de funcionar autonomamente se separada do sistema nervoso central (SNC).
Breve revisão
O SNE está localizado dentro das paredes do trato gastrointestinal e organiza-se em duas redes de neurônios e fibras nervosas interligadas: o plexo mioentérico, localizado entre as camadas muscular circular e longitudinal; e o plexo submucoso, localizado na submucosa.
Enquanto o plexo mioentérico é o maior responsável pelo controle motor, o plexo submucoso regula a secreção, transporte de líquidos e fluxo sanguíneo. A liberação de serotonina estimula os receptores de serotonina (5-HT) nos nervos aferentes extrínsecos, estimulando a ocorrência de náusea, vômitos ou dor abdominal.
A serotonina também estimula os receptores 5-HT1P submucosos dos nervos aferentes primários intrínsecos (NAPI), que contêm o peptídeo relacionado com o gene da calcitonina (CGRP) e a acetilcolina, que se projetam para interneurônios do plexo mioentérico.
Os interneurônios mioentéricos são importantes no controle do reflexo peristáltico, promovendo a liberação de mediadores excitatórios proximalmente e de mediadores inibitórios distalmente.
Já a motilina pode estimular diretamente os neurônios excitatórios ou as células musculares, enquanto a dopamina atua como neurotransmissor inibitório no trato gastrointestinal, diminuindo a intensidade das contrações esofágicas e gástricas.
Imagem: Peristalse. A estimulação da mucosa provoca a liberação de serotonina pelas células enterocromafins (8), que excitam os neurônios aferentes primários intrínsecos (1) que, por sua vez, comunicam-se com os interneurônios ascendentes (2) e descendentes (3) das vias reflexas locais. O reflexo resulta na contração do segmento oral via neurônio motor excitatório (6) e no relaxamento do segmento aboral via neurônio motor inibitório (5). Nessa imagem, o complexo mioelétrico migratório está ilustrado como se fosse conduzido por uma cadeia diferente de interneurônios (4). Além disso, a figura ilustra outro neurônio aferente primário intrínseco com seu corpo celular na submucosa (7). Legenda: PM, plexo mioentérico; MC, músculo circular; ML, músculo longitudinal; SM, submucosa; Muc, mucosa. Fonte: Brunton, L.L. Goodman & Gilman: As Bases Farmacológicas da Terapêutica, 2012.
Os agentes procinéticos são fármacos que estimulam a motilidade do TGI de modo coordenado, favorecendo o trânsito do bolo alimentar. Embora a acetilcolina (ACh) liberada pelos neurônios motores primários do plexo mioentérico seja o mediador imediato principal da contratilidade muscular, a maior parte dos fármacos procinéticos age “antes” da ACh, nos locais receptores do próprio neurônio motor, nos neurônios ou células não neuronais situadas uma ou duas posições distantes dele.
Farmacoterapia
Antagonistas dopaminérgicos
A dopamina está presente em quantidades significativas no TGI, produzindo efeitos inibitórios na motilidade, incluindo redução das pressões do esfíncter esofágico inferior e intragástricas, que resultam da supressão da liberação da ACh pelos neurônios motores mioentéricos, sendo estes efeitos mediados pelos receptores dopaminérgicos D2.
Há também bloqueio dos receptores dopamínicos D2 na zona de gatilho quimiorreceptora do bulbo (área postrema), resultando em poderosa ação antináusea e antiemética.
Os três principais fármacos representantes dessa classe são metoclopramida, domperidona e bromoprida. Destes, apenas a metoclopramida está atualmente disponível no Sistema Único de Saúde (SUS).
A metoclopramida apresenta meia vida entre 4 a 6 horas após o uso e pode ser prescrita nas formas oral, intravenosa ou intramuscular. Apresenta majoritariamente excreção renal. Para adultos, a dose máxima diária recomendada é 30 mg, com duração de tratamento máxima de 5 dias. Após a dose oral, o pico plasmático é alcançado em 30 a 60 minutos.
A dose de domperidona deve ser a menor dose eficaz para a situação individual (tipicamente 30 mg/dia) e pode ser aumentada, se necessário, a uma dose diária oral máxima de 40 mg. A duração inicial do tratamento é de quatro semanas, devendo o paciente ser reavaliado após esse período quanto a necessidade de continuação do tratamento.
A posologia desta droga é: 10 mg (1 comprimido ou 10 mL da suspensão), 3 vezes ao dia, 15 a 30 minutos antes das refeições e, se necessário, 10 mg ao deitar-se, respeitando a dose diária máxima de 40 mg (4 comprimidos de 10 mg ou 40 mL de suspensão oral).
Em relação a bromoprida, a dose máxima recomendada é de 60 mg/dia, devendo ser administrado 10 mL (10 mg) de 12/12h ou de 8/8h.
SE LIGA! O efeito colateral resultante do bloqueio dos receptores D2 na zona de gatilho quimiorreceptora produz ação antiemética importante, colaborando para a eficácia terapêutica do tratamento instituído com uso de antagonistas dopaminérgicos para pacientes com distúrbios de motilidade no TGI, já que náuseas e êmese são sintomas comuns nestes pacientes.
Usos clínicos:
1. Doença do refluxo gastresofágico (DRGE) – Esses fármacos podem ser usados para tratamento da DRGE sintomática, porém não são efetivos para pacientes com esofagite erosiva. Por conta da eficácia e segurança superiores dos agentes antissecretores no tratamento da pirose, os fármacos procinéticos são prescritos, geralmente, em associação com fármacos antissecretores em casos de pacientes com regurgitação ou pirose refratária.
2. Comprometimento do esvaziamento gástrico – A metoclopramida e a domperidona são amplamente prescritas para o tratamento de pacientes com esvaziamento gástrico tardio, de etiologia pós-cirúrgica (vagotomia, antrectomia) e para gastroparesia diabética. A metoclopramida pode ser administrada em pacientes hospitalizados para facilitar a introdução de sondas de alimentação nasoentérica.
3. Dispepsia não ulcerosa – Agentes antagonistas da dopamina levam a uma melhora sintomática em um pequeno número de pacientes com dispepsia crônica.
4. Prevenção dos vômitos – Em virtude de sua poderosa ação antiemética, a metoclopramida e a domperidona são usadas na prevenção e no tratamento dos vômitos.
Efeitos colaterais:
Em 10 a 20% dos pacientes em uso de metoclopramida, principalmente idosos, ocorre inquietação, sonolência, insônia, ansiedade e agitação. Em 25% dos pacientes aos quais administram-se altas doses da medicação, verifica-se a ocorrência aguda de efeitos extrapiramidais (distonia, acatisia, manifestações parkinsonianas), devido ao bloqueio dos receptores dopamínicos centrais.
Foi constatado o desenvolvimento de discinesia tardia, algumas vezes irreversível, em pacientes tratados com metoclopramida durante um período de tempo prolongado. Assim, seu uso prolongado deve ser evitado, principalmente em indivíduos idosos. Já a domperidona costuma ser muito bem tolerada, com raros efeitos neuropsiquiátricos ou extrapiramidais, uma vez que não penetra a barreira hematoencefálica.
A hiperprolactinemia é um efeito adverso observado tanto com o uso da metoclopramida quanto com o a domperidona. As principais manifestações do aumento do nível de prolactina são galactorreia, ginecomastia, impotência sexual e distúrbios menstruais.
Breve revisão
O sistema extrapiramidal é formado pelo tálamo, cerebelo e gânglios da base. Este sistema está envolvido em vários processos, inclusive na modulação do controle motor, e sua disfunção associa-se a transtornos dos movimentos. As principais síndromes clínicas, de acordo com os grupos talâmicos afetados, são:
Grupo anterior: déficit de atenção, acinesia, alterações de linguagem e amnésia;
Grupo posterior: hemianestesia, dor, alterações no campo visual e déficit de atenção;
Grupo lateral: perda sensitiva, dores paroxísticas e hemiataxia contralaterais, distonia e mioclonias.
Grupo medial: apatia, agitação, sonolência e coma.
SAIBA MAIS: Alguns estudos epidemiológicos demonstraram que a domperidona está associada a um aumento no risco de arritmia ventricular grave e morte cardíaca súbita. Esses riscos podem ser mais significantes em pacientes com idade superior a 60 anos e em pacientes que recebem doses orais diárias superiores a 30 mg.
Moduladores dos receptores de serotonina
A serotonina (5-HT) desempenha um papel fundamental nas funções motoras e secretoras fisiológicas do intestino. A célula enterocromafim produz a maior parte da 5-HT e a libera rapidamente em resposta aos estímulos químicos e mecânicos, desencadeando o reflexo peristáltico por meio da estimulação dos neurônios sensoriais intrínsecos do plexo mioentérico, bem como dos neurônios sensoriais vagais e espinais extrínsecos.
Os receptores da 5-HT também estão presentes em outros neurônios do sistema nervoso entérico, onde podem exercer efeitos estimuladores (5-HT3 e 5-HT4) ou inibidores (5-HT1a). Além disso, a 5-HT também estimula a liberação de outros neurotransmissores, dependendo do subtipo de receptor.
A disponibilidade de fármacos procinéticos serotoninérgicos nos últimos anos foi restringida devido aos graves eventos cardíacos associados.
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