Pancreatite da caneta emagrecedora? O que a ciência realmente mostra sobre semaglutida (Ozempic/Wegovy) e tirzepatida (Mounjaro)

Introdução

Os agonistas do receptor de GLP-1 (como a semaglutida – Ozempic/Wegovy) e os duplos agonistas GLP-1/GIP (como a tirzepatida – Mounjaro) inauguraram uma verdadeira mudança de paradigma no manejo do diabetes tipo 2 e da obesidade: maior potência metabólica, impacto clínico sustentado e uso cada vez mais disseminado para perda de peso.

Essa “revolução terapêutica”, porém, trouxe um desafio inevitável: quanto mais pessoas usam, mais importante se torna dominar a segurança — não só a tolerabilidade gastrointestinal, mas também os eventos raros que geram preocupação e insegurança na prática.

TABELA 1: principais efeitos colaterais da semaglutida e tirzepatida

As preocupações com segurança pancreática surgiram cedo na história das terapias incretínicas e foram alimentadas por uma combinação que costuma gerar controvérsia: plausibilidade biológica, relatos pós-comercialização e estudos observacionais iniciais com limitações importantes (definições por código diagnóstico, vieses de indicação e detecção). Ao mesmo tempo, estudos populacionais grandes e multinacionais com desenho mais robusto (coorte “new-user”, comparadores ativos e ajuste rigoroso) não identificaram aumento relevante de pancreatite aguda associado ao uso de incretínicos.

Diante desse cenário — em que o tema permanece frequente em consultórios, plantões e discussões entre especialistas — o objetivo deste artigo é revisar criticamente a evidência atual sobre a possível associação entre semaglutida e tirzepatida e pancreatite.

Bases fisiopatológicas: receptores de GLP-1 no pâncreas

Para entender por que a discussão sobre pancreatite apareceu no radar dos incretinomiméticos, vale voltar ao básico: o receptor de GLP-1 é claramente expresso nas células β pancreáticas, e é daí que vem o efeito terapêutico principal — aumento de secreção de insulina dependente da glicose (efeito insulinotrópico), além de melhora de glucagon, saciedade e controle metabólico global (figura 1). Ou seja: a “porta de entrada” biológica da classe no pâncreas endócrino é inequívoca e desejável.

A controvérsia começa quando saímos das ilhotas e olhamos o pâncreas exócrino (ductos e ácinos), que é onde a pancreatite de fato acontece. Revisões atuais reconhecem que há relato de expressão de GLP-1R em componentes exócrinos, mas a evidência é heterogênea: diferentes técnicas (imuno-histoquímica, RNA, anticorpos), diferentes espécies e diferentes critérios de “funcionalidade” do receptor geram resultados nem sempre reprodutíveis.

Nos estudos pré-clínicos em roedores, alguns achados histológicos ganharam destaque: hiperplasia ductal e metaplasia acinar-ductal (ADM) após exposição a incretinomiméticos. A ADM é, em geral, interpretada como resposta a injúria/inflamação em modelos experimentais — e por isso foi vista por parte da literatura como “sinal de alerta” para um possível eixo trófico/proliferativo no pâncreas (Figura 2).

No entanto é fundamental ressaltar que “detectar receptor” não é o mesmo que “provar efeito clinicamente relevante” — e esse é um dos pilares do debate. Isso descreve um fenômeno microscópico, não necessariamente um desfecho clínico (pancreatite “de verdade”) e muito menos uma trajetória inevitável para neoplasia em humanos. Este salto lógico que não é sustentado automaticamente.

1. Risco teórico (plausibilidade biológica) – Figura 3

• Mudanças tróficas/proliferativas: em teoria, ativação de vias relacionadas ao GLP-1R poderia favorecer turnover celular e sinalização proliferativa (especialmente em modelos predispostos).
• Eixo inflamação–fibrose–remodelamento ductal: se houver “terreno inflamável” (litíase biliar, álcool, hiperTG, pancreatite prévia), um estímulo trófico poderia reduzir o limiar para inflamação clinicamente relevante.
• ADM como marcador de injúria: a metaplasia acinar-ductal pode aparecer como resposta adaptativa; interpretá-la como “ponte obrigatória” para doença em humanos é um salto lógico que não é sustentado automaticamente.

2. Por que extrapolar animal → humano é limitado (contrapontos essenciais)

• Diferenças espécie-específicas: roedores têm biologia pancreática e padrões de expressão/reação que podem não reproduzir o humano.
• Dose e tempo de exposição: muitos modelos usam exposição intensa para “forçar” fenômenos, o que amplia achados tróficos.
• Histologia ≠ doença clínica: ver hiperplasia ao microscópio não garante pancreatite clínica; entre “alteração tecidual” e “evento clínico” existe uma cadeia de passos e cofatores.
• Eventos raros e confundidores no mundo real: quando a incidência é baixa, pequenos desequilíbrios de risco podem ser facilmente “contaminados” por litíase, álcool, hiperTG, obesidade/DM e vigilância diferencial.

3. Mecanismos potencialmente protetores (o “lado B” que muitas discussões esquecem)

Há também um raciocínio plausível no sentido oposto: ao promover redução de peso, melhora da resistência insulínica, controle glicêmico e redução de lipotoxicidade/inflamação sistêmica, a terapia pode diminuir o pano de fundo metabólico pró-inflamatório que frequentemente acompanha obesidade e DM2 — condições que por si só já se associam a maior risco de múltiplos eventos gastrointestinais. Em outras palavras: mesmo que exista um risco teórico “local”, existem forças metabólicas e anti-inflamatórias globais que podem contrabalançar (ou até superar) esse risco em muitos pacientes.

4. E o que mostram os números dos estudos?

É aqui que os ensaios clínicos e os estudos populacionais ajudam: eles não “provam risco zero”, mas orientam probabilidade, magnitude de risco e comportamento esperado.

Estudos populacionais e meta-análises: o “mapa” do risco médio

Os estudos populacionais bem desenhados são úteis porque aproximam o cenário do consultório: pacientes com comorbidades, idades variadas, polifarmácia e risco concorrente (litíase, álcool, hipertrigliceridemia). No estudo multinacional de Azoulay et al. (2016), não houve associação significativa entre terapias incretínicas e pancreatite aguda, com razão de risco (HR) em torno de 1 (HR 1,03). Esse tipo de achado é clinicamente valioso porque sugere que, no risco médio, não existe um “sinal” que explique, sozinho, que maior parte dos eventuais episódios de pancreatite estejam relacionados ao fármaco. Em termos práticos: se o risco existe, ele tende a ser pequeno e, principalmente, disputado por confundidores muito mais frequentes, como doença biliar, álcool, hipertrigliceridemia (hiperTG).

Mais recentemente, análises em grandes bancos “mundo real” comparando incretínicos com alternativas (por exemplo, SGLT2i) ajudam a responder algo ainda mais aplicável: “comparado ao que eu faria no lugar, muda algo?” O estudo de Fang et al. (2025) reforça essa leitura: a pancreatite aguda permanece sem aumento relevante quando comparada a terapias alternativas, enquanto outros desfechos gastrointestinais (sobretudo biliares) podem aparecer como o “sinal verdadeiro”.

Ensaios clínicos randomizados: o que eles “garantem” e o que não garantem

Ensaios clínicos e programas de fase III (como SUSTAIN e PIONEER) são o melhor instrumento para inferir causalidade média, porque reduzem confusão por indicação. Neles, a incidência de pancreatite tende a ser baixa e sem diferença consistente em relação aos comparadores. A mensagem prática é: em populações selecionadas e monitoradas, com produto padronizado e titulação estruturada, não surge um padrão de risco pancreático que obrigue a evitar a semaglutida na rotina.

Nos estudos de perda de peso (programa STEP), aparecem casos isolados de pancreatite, mas frequentemente coexistem fatores confundidores, especialmente doença biliar (por exemplo, colelitíase) — que é importante porque pancreatite biliar é uma causa comum e pode ocorrer no contexto de perda ponderal rápida. Em outras palavras: mesmo quando surge pancreatite durante o uso, o trabalho clínico é determinar causa provável (biliar? álcool? hiperTG?), e não assumir automaticamente causalidade medicamentosa.

Uma boa forma de traduzir isso para a prática é a regra: ECR tranquiliza sobre “grandes aumentos de risco”, mas por ser evento raro, ele não elimina a necessidade de investigação individual quando sintomas aparecem. Por isso, o algoritmo de conduta (triagem de litíase/álcool/hiperTG/pancreatite prévia, exames direcionados e decisão de suspender/reintroduzir) costuma ser mais útil do que qualquer frase absoluta.

Tabela — Pancreatite aguda em grandes ensaios/programas (com IC95% e p)

Como transpor as informações para o nosso dia a dia

A forma mais segura de levar essa literatura para o consultório é trocar a pergunta “essa medicação causa pancreatite?” por uma pergunta mais útil: “qual é o risco esperado, quem é o paciente em que esse risco pode aumentar e como eu ajo diante de sintomas?” Ensaios clínicos e grandes coortes sugerem que não há um aumento consistente de pancreatite com agonistas de GLP-1 ou duais, mas deixam claro que o clínico continua responsável por reconhecer e manejar as causas comuns de dor abdominal — sobretudo doença biliar, álcool e hipertrigliceridemia. Revisões de segurança reforçam ainda que não há benefício em “caçar” pancreatite com enzimas em pacientes assintomáticos: o que muda desfecho é vigilância clínica e decisão baseada em sintomas.

Recomendações práticas para o clínico

Na prática clínica, a maior parte da insegurança sobre “Mounjaro/Ozempic/Wegovy (tirzepatida/semaglutida) causar pancreatite?” nasce de um cenário muito comum: o paciente com obesidade/DM2 já tem um risco basal aumentado de eventos gastrointestinais (incluindo dor abdominal por múltiplas causas), inicia algumas das “canetas emagrecedoras” e, semanas depois, surge dor epigástrica, náuseas, vômitos. A tentação é atribuir causalidade direta à medicação. O problema é que, quando o desfecho é raro, a interpretação correta exige separar três perguntas diferentes:

1. há aumento de risco em média?
2. há subgrupos em que o risco se comporta diferente? e
3. o que eu devo fazer diante do sintoma no consultório/plantão?

Antes de prescrever

1. Anamnese dirigida (30–60 segundos que mudam o risco): história pessoal de pancreatite (quando, causa, gravidade), episódios prévios de cólica biliar/colelitíase, consumo de álcool, hipertrigliceridemia (especialmente >500–1000 mg/dL), e uso de fármacos associados.
2. Risco biliar: se houver história típica (dor em quadrante superior direito pós-prandial, icterícia, colecistite prévia), considere discutir investigação/US conforme contexto.
3. Decisão individualizada: para a maioria, o benefício cardiometabólico domina; para “alto risco” (pancreatite prévia ou TG muito altos), a decisão exige conversa mais cuidadosa e documentação.

Durante o tratamento

1. Educação do paciente sobre sinais de alerta: dor abdominal intensa e persistente, vômitos importantes, febre, icterícia, incapacidade de ingerir líquidos. Essa orientação reduz atrasos e melhora segurança.
2. Evitar rotinas que não ajudam: não há indicação de monitorar lipase/amilase de rotina em pacientes assintomáticos; isso aumenta falso-positivo e ansiedade, sem melhorar desfechos.
3. Vigilância para sintomas biliares: dor tipo cólica em quadrante superior direito/epigástrio, especialmente após refeições gordurosas, deve acender a luz para litíase e complicações biliares.
4. Titulação gradual: reduz intolerância GI e evita abandono precoce; também ajuda a diferenciar efeito adverso de doença intercorrente.

Doença biliar

Na prática, a doença biliar/vesicular muda o raciocínio clínico porque uma parcela relevante dos quadros que parecem “pancreatite secundário a medicamentos” são, na verdade, eventos biliares: cólica biliar, colecistite, coledocolitíase ou até pancreatite biliar — causas comuns, tratáveis e que podem se manifestar no contexto de perda de peso acelerada.

A síntese mais didática vem de meta-análise de ensaios clínicos randomizados, mostrando aumento de 37% no risco de doença biliar/vesicular com agonistas de GLP-1 (RR 1,37), com incremento também para colelitíase (RR 1,27), colecistite (RR 1,36) e colecistectomia (RR 1,70). O ponto-chave para o clínico é que esse “sinal” aparece de forma repetida e com plausibilidade fisiopatológica: é um risco biliar, não uma “toxicidade pancreática direta”. E isso ajuda a evitar o erro frequente de interpretar toda dor epigástrica em uso de incretinomimético como pancreatite.

Quem parece ter maior risco? A evidência sugere maior ocorrência em cenários de doses mais altas, uso mais prolongado e quando a indicação é perda de peso, contexto em que a velocidade e a magnitude do emagrecimento são maiores. Em linguagem clínica: quanto mais intensa a perda ponderal (ou maior a predisposição prévia), mais sentido faz manter vigilância para manifestações biliares.

1. Esvaziamento vesicular reduzido → estase biliar.
2. Perda de peso rápida → aumenta a formação de cálculos em suscetíveis.
3. Supersaturação de colesterol na bile → favorece litogênese.
   Esses mecanismos explicam por que discutir pancreatite sem discutir “bile” costuma levar a conclusões erradas: o eixo biliar é uma via muito mais consistente para eventos GI relevantes nesse contexto.

Risco absoluto (o que acalma e orienta a conversa): mesmo com aumento de risco relativo, o impacto absoluto tende a ser pequeno. Em grande estudo de mundo real, a diferença absoluta foi reportada como < 1 evento adicional por 1.000 pessoas-ano.

Conduta prática nesta situação especial

• Antes de iniciar: investigar história de litíase, dor tipo cólica pós-prandial, icterícia prévia; considerar US se história for sugestiva.
• Durante titulação: orientar sinais de alerta (dor QSD/epigástrio persistente, icterícia, febre, vômitos incoercíveis).
• Se dor abdominal ocorrer: priorizar investigação de etiologias comuns (biliar/álcool/hiperTG) antes de atribuir à medicação; suspender temporariamente se suspeita clínica forte e reavaliar após esclarecimento etiológico.

Outras “formas” da tirzepatida

Um ponto que merece destaque, especialmente na prática clínica brasileira, é a crescente circulação de outras “formas” de tirzepatida fora das formulações industrializadas aprovadas — incluindo produtos manipulados, apresentações adquiridas em mercado paralelo e preparações cuja origem, composição e veículo farmacêutico nem sempre são claramente documentados. Esse tema precisa ser separado da discussão sobre a segurança da tirzepatida como molécula, porque, do ponto de vista científico, não é correto assumir que formulações não padronizadas tenham o mesmo perfil farmacocinético, farmacodinâmico e de segurança do produto aprovado.

Nos estudos clínicos pivotais e nos dados regulatórios, a tirzepatida foi avaliada em formulações com estabilidade, pureza, concentração e perfil de absorção cuidadosamente controlados. Em moléculas peptídicas injetáveis, o veículo da formulação não é um detalhe secundário: ele participa do comportamento de liberação subcutânea, da velocidade de absorção, da estabilidade estrutural do peptídeo e da previsibilidade do pico plasmático. Em outras palavras, parte da segurança observada nos ensaios depende não apenas da molécula em si, mas também da forma farmacêutica validada com que ela foi estudada.

Quando se migra para formulações manipuladas ou de origem incerta, surgem algumas preocupações teóricas importantes. A primeira é a possibilidade de maior variabilidade farmacocinética, com absorção menos previsível entre pacientes e até entre aplicações no mesmo paciente. A segunda é o risco de alteração do pico plasmático (Cmax), com absorção mais rápida e flutuações maiores do que as esperadas para uma formulação semanal estável. A terceira envolve estabilidade da molécula, já que peptídeos são sensíveis a condições de preparo, armazenamento, temperatura e composição do diluente/veículo. Nessas situações, a dose nominal pode não corresponder exatamente à dose biologicamente ativa administrada.

Do ponto de vista clínico, isso significa que eventos adversos mais intensos, respostas mais erráticas e tolerabilidade menos previsível podem ocorrer, ainda que o mecanismo não esteja necessariamente ligado à tirzepatida “como classe”, mas sim à forma farmacêutica não validada. Em pacientes predispostos — especialmente aqueles com história de pancreatite, hipertrigliceridemia, doença biliar, consumo relevante de álcool ou doença pancreática subclínica — uma exposição farmacológica mais irregular poderia, ao menos em teoria, reduzir a margem de segurança observada nas formulações aprovadas. É importante ressaltar: esse risco permanece teórico, porque os ensaios clínicos disponíveis não avaliaram essas preparações alternativas.

Esse é o ponto central da discussão: quando falamos em segurança pancreática e gastrointestinal da tirzepatida, a evidência disponível é construída sobre formulações aprovadas, estudadas e padronizadas. Portanto, extrapolar esses dados para produtos manipulados ou de procedência incerta é metodologicamente inadequado. Para o clínico, a mensagem prática é objetiva: não se deve atribuir automaticamente à molécula um risco observado em uma apresentação não validada, nem presumir equivalência terapêutica e de segurança entre formulações tão diferentes.

Na comunicação com o paciente, vale uma postura clara e equilibrada: o problema não é apenas “ser original ou não”, mas sim o fato de que, fora das formulações estudadas, passamos a lidar com um cenário de incerteza farmacêutica e clínica, no qual eficácia, tolerabilidade e segurança deixam de ser previsíveis com o mesmo grau de confiança. Em um tema já cercado por controvérsias, misturar dados de produtos aprovados com experiências de formulações paralelas tende a aumentar ruído, e não conhecimento.

Perspectivas futuras

A discussão sobre segurança pancreática dos incretinomiméticos já amadureceu: o foco não é mais “existe ou não existe risco”, mas onde ainda há incerteza clinicamente relevante — principalmente em populações de alto risco e no acompanhamento de longo prazo. O próximo passo lógico é investir em estudos prospectivos (idealmente com adjudicação padronizada de pancreatite e eventos biliares) especificamente em pacientes com maior risco basal, como aqueles com pancreatite prévia, hipertrigliceridemia importante, consumo elevado de álcool ou doença biliar conhecida. Esse desenho reduz ruído e permite responder a pergunta que realmente aparece na prática: “posso prescrever com segurança neste perfil?”

Outro avanço necessário é o desenvolvimento de biomarcadores preditivos e modelos de estratificação clínica que identifiquem quem é mais vulnerável a eventos biliares/pancreáticos — não para “proibir” a classe, mas para individualizar a escolha do fármaco, a titulação e o nível de vigilância. Paralelamente, as novas gerações de incretinomiméticos (incluindo combinações e moléculas com perfis farmacológicos diferentes) exigirão avaliação comparativa de segurança pancreática e, sobretudo, biliar.

Por fim, há uma lacuna importante: seguimento prolongado (>5 anos) em larga escala. A maior parte dos dados robustos atuais é muito tranquilizadora para pancreatite, mas desfechos raros e de latência longa se beneficiam de tempo. Nesse cenário, a farmacovigilância ativa e padronizada (com definições uniformes e capacidade de comparar com tratamentos alternativos) deixa de ser “apenas burocracia” e passa a ser parte essencial de uma medicina baseada em evidências, voltada para segurança real.

Conclusão

A mensagem central deste artigo é direta: as evidências atuais são tranquilizadoras quanto ao risco de pancreatite com semaglutida e tirzepatida, quando usadas em formulações aprovadas e com titulação adequada. Em estudos populacionais robustos e ensaios clínicos randomizados, não se observa um aumento consistente de pancreatite em comparação com placebo ou terapias alternativas — o que torna improvável um “efeito pancreatotóxico” clinicamente relevante no risco médio. Importante: isso não equivale a risco zero, mas orienta probabilidade e magnitude, e ajuda o clínico a conduzir o paciente com segurança.

Ao mesmo tempo, a leitura madura do tema exige reconhecer o que de fato muda a prática: o sinal mais consistente é biliar. Eventos como colelitíase, colecistite e coledocolitíase aparecem com maior coerência na literatura e fazem sentido fisiopatológico, sobretudo em cenários de perda de peso rápida, doses mais altas e uso prolongado. Por isso, muitos quadros atribuídos de forma apressada à “pancreatite da caneta” são, na verdade, eventos biliares — tratáveis e com impacto direto na abordagem clínica. O foco prático, portanto, é educação do paciente sobre sintomas de alerta, vigilância clínica e investigação dirigida quando surgem sintomas.

Dados recentes em mundo real também sugerem algo relevante para a narrativa clínica: em alguns cenários, pode haver redução de complicações entre pacientes que desenvolvem pancreatite durante o uso, hipótese que reforça que a relação entre incretinomiméticos e pâncreas não deve ser interpretada com simplificações. Ainda assim, em pacientes com pancreatite prévia ou risco muito elevado, a conduta correta não é “proibir automaticamente”, mas adotar cautela, individualização e decisão compartilhada, ponderando alternativas e benefícios:

• História de pancreatite: pese risco-benefício, discuta alternativas e, se prescrever, faça com cautela, com orientação clara de sinais de alarme e baixa tolerância para investigar causas concorrentes.
• Colelitíase assintomática: não é contraindicação absoluta, mas merece conversa franca (risco biliar é mais consistente do que risco pancreático).
• Hipertrigliceridemia grave: trate antes de iniciar (fibrato/ômega-3/dieta/controle glicêmico/álcool), porque TG muito altas são causa clássica de pancreatite.

Em síntese: para a maioria dos pacientes, os benefícios metabólicos, cardiovasculares e renais dos incretinomiméticos tendem a superar riscos potenciais. O que separa uma prescrição segura de uma prescrição insegura não é o medo — é método: triagem de risco, titulação racional, vigilância para eventos biliares, e comunicação clara. Prescrever com base em evidências, e não em temores infundados, é o caminho para proteger o paciente e fortalecer a prática clínica.

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