Introdução:
Na literatura realista, Gustave Flaubert devido à influência de autores marcados pela melancolia como Lord Byron, durante o realismo francês teve seu ápice na criação da personagem que levaria a cunhagem do termo “bovarismo” em referência às suas características psicológicas: Madame Bovary. No romance, é notório a cena em que a protagonista comete suicídio com o principal veneno da era vitoriana: arsênico (trióxido de arsênio).
O presente artigo tem por objetivo apresentar os principais tópicos sobre a intoxicação por Arsênio (As), o elemento químico usado na forma de trióxido de arsênio por Madame Bovary em seu suicídio.
Fisiopatologia
As formas inorgânicas tóxicas como o arsenato (arsênio pentavalente) e arsenito (arsênio trivalente) têm diferentes mecanismo de ação de acordo com o seu estado de valência. Os sais arseniatos e os sais fosfatos assemelham-se em vários aspectos, pois são quimicamente análogos (incluindo o estado de oxidação de seu ânion que é -3) e, portanto, o arseniato pode interferir no metabolismo do fosfato competindo pelos mesmos sítios de adsorção e absorção.
Na glicólise o arseniato é um desacoplador da fosforilação oxidativa mitocondrial e reage com a glicose para formar a glicose-6-arseniato, que se assemelha à glicose-6-fosfato. A glicose-6-arseniato é um substrato da glicose-6-fosfato desidrogenase e pode inibir a hexoquinase, que é uma enzima reguladora, na qual a glicose-6-fosfato é tanto o substrato como o regulador alostérico. A adenosina trifosfato é gerada na presença de fosfato; entretanto, na presença de arsenato, a depleção de ATP foi observada secundária à diminuição desse componente.
Por outro lado, no mecanismo de toxicidade do arsenito (arsênio trivalente) ocorre uma distribuição na corrente sanguínea, em que ele é distribuído aos eritrócitos, ligado principalmente à hemoglobina e em menor escala aos leucócitos e às proteínas do plasma. O arsenito reage com os grupos tiol e sulfidrila. Essas reações causam desregulação e inibição das proteínas e enzimas envolvidas. Uma enzima crucial efetuada é a piruvato desidrogenase, que é um complexo proteico que requer ácido lipóico, um ditiol, para ativação. A entrada no ciclo do ácido cítrico é altamente controlada por meio da piruvato desidrogenase e essa enzima é fundamental para a regulação da isocitrato desidrogenase e α-cetoglutarato desidrogenase na formação de adenosina trifosfato.
Em síntese, o arsênio em sua forma trivalente bloqueia a função do complexo enzimático piruvato desidrogenase contendo enxofre, que é crucial para a conversão do piruvato em acetil-CoA que entra no ciclo do ácido cítrico.
O arsenito pode se ligar reversivelmente a grupos sulfidrila que se acredita causar dilatação e aumento da permeabilidade dos capilares resultando em inflamação e formação necrótica.
Toxicocinética
As estimativas são de que sessenta a noventa por cento do arsênico inorgânico é absorvido pelo trato gastrointestinal, com distribuição inicial indo predominantemente para o fígado, rim, músculo e pele. A penetração dérmica na pele intacta não mostrou representar um risco de toxicidade aguda secundária à má absorção pelo sistema tegumentar. A excreção ocorre principalmente no sistema renal.
A metilação do arsênico tem sido considerada como parte de uma via de desintoxicação. No entanto, pesquisas mais recentes indicam que os metabólitos intermediários, em particular o ácido monometilarsônico, mas também o ácido dimetilarsônico, são reativos e tóxicos (no neurodesenvolvimento, os astrócitos, doses subtóxicas de ácido monometilarsônico aumentam significativamente a expressão do gene de citocinas pró-inflamatórias).
A pesquisa identificou uma redutase de ácido monometil arsônico que funciona como um catalisador quando diferentes valências do arsênio são reduzidas às espécies trivalentes mais tóxicas, presumivelmente por meio de reações dependendo da presença de glutationa reduzida, que tem fundamental importância na biotransformação e eliminação de xenobióticos e está diretamente ligada ao metabolismo do arsênio no organismo para que este possa ser metilado. Outros alvos importantes são os grupos selenol em, por exemplo, as selenoenzimas glutationa peroxidase e tiorredoxina redutase, esta última também contendo um grupo tiol vicinal ao grupo selenol prejudicando a eliminação da produção de peróxido de hidrogênio.
Mecanismos de toxicidade sistematizada
Com base no mecanismo descrito pelo Arsênio pentavalente, sabemos que ele compete com o fosfato, inibindo a respiração mitocondrial e a síntese de adenosina trifosfato. Essas interferências metabólicas podem levar à morte por falência de múltiplos órgãos que iremos detalhar nesse tópico.
No sistema nervoso central e periférico pode ocorrer neurotoxicidade por afetar o componente glial devido à um sistema de estresse oxidativo. O arsênio tem efeito neurotóxico mitocondrial, inibindo o complexo I, II e IV da cadeia de transporte de elétrons (afetando o sítio de ligação com o NADH voltado para a matriz mitocondrial) e portanto afetando formação de um potencial eletroquímico positivo externo que favorece a passagem dos prótons de volta para a matriz por dentro do complexo V para formação de adenosina trifosfato.
Por sua vez, este distúrbio mitocondrial pode levar à apoptose das células microgliais que resulta em degeneração neuronal, gliose e ruptura da barreira hematoencefálica. Além disso, O arsênico pode prejudicar o crescimento de neuritos. A exposição crônica ao Arsênio causa apoptose neuronal no hipocampo. Em particular, uma classe de arsenolipídios é tóxica para os neurônios humanos é capaz de cruzar um modelo de barreira cerebral.
Quanto aos mecanismos de carcinogênese, estudos relacionaram a exposição de longo prazo ao arsênio a mudanças epigenéticas, que também podem causar mudanças hereditárias na expressão de genes como mudanças que incluem modificação de histonas, interferência de RNA e metilação de DNA. Por exemplo, níveis excessivos desse metal causam hipermetilação crítica do DNA via proteína tumoral p53, o que aumenta o risco de carcinogênese. Outros mecanismos importantes de carcinogenicidade são a inibição de vários sistemas de reparo de DNA, bem como a interferência na regulação redox.
Sobre as desordens cardiovasculares causadas pela exposição ao arsênio, temos a disfunção vascular endotelial, indução do estresse oxidativo, indução da arterosclerose e regulação de alguns intermediadores químicos celulares como fator de necrose tumoral alfa, interleucina-1 e fator de crescimento endotelial que induz doenças cardiovasculares.
Sintomas
A toxicidade aguda clássica se manifesta com gastroenterite seguida de hipotensão. Gastroenterite é o sintoma mais comum visto com toxicidade aguda. O arsênio tem efeitos na mucosa gastrointestinal, levando à vasodilatação e descamação do tecido da mucosa, que pode causar danos às vesículas.
No sistema cardiovascular, pode ocorrer hipotensão secundária à desidratação e perda de volume. Após o período de exposição inicial, pode ser encontrado no eletrocardiograma prolongamento do intervalo QT (O tratamento anterior com antraciclinas pode aumentar o risco de prolongamento do intervalo QT) alongamento do QRS, alterações não específicas de ST achatamento da onda T. Em alguns casos foi relatado Taquicardia ventricular com morfologia de torsade de pointes. Pode ocorrer também isquemia miocárdica secundária.
Devido ao risco de “torsade de pointes” com a extensão do prolongamento QT, a administração concomitante de medicamentos que prolongam o intervalo QT deve ser evitada, como é o caso dos antiarrítmicos da classificação de Vaughan Williams Ia e III (quinidina, amiodarona, sotalol), antipsicóticos (tioridazina), antidepressivos (amitriptilina) e antibióticos macrolídeos (eritromicina).
No sistema neurológico podem ser encontrados sinais inespecíficos como cefaleia, delírio, encefalopatia e convulsões. No sistema renal podemos encontrar Proteinúria, hematúria e insuficiência renal aguda foram relatadas horas a dias após a exposição.
Na exposição subaguda, podemos encontrar manifestações neurológicas como a polineuropatia sensório-motora observada uma a três semanas após a exposição aguda. Foram relatadas também a perda de reflexos tendinosos profundos e distúrbios da marcha.
No sistema hematológico, achados frequentes são leucopenia, trombocitopenia, pontilhado basofílico e anemia variando de normocrômica, normocítica a hipocrômica, microcítica.
Na exposição crônica, foram documentados diversos sinais dermatológicos, como hiperpigmentação, hiperceratose (está relacionado com o carcinoma basocelular) e alopecia. Os principais sinais dermatológicos incluem as linhas de Reynolds-Aldrich-Mees ou linhas de Mees (faixas brancas transversais de 1 a 2 mm de largura nas unhas, presentes 4 a 6 semanas após a exposição).
O texto é de total responsabilidade do autor e não representa a visão da sanar sobre o assunto.
Observação: material produzido durante vigência do Programa de colunistas Sanar junto com estudantes de medicina e ligas acadêmicas de todo Brasil. A iniciativa foi descontinuada em junho de 2022, mas a Sanar decidiu preservar todo o histórico e trabalho realizado por reconhecer o esforço empenhado pelos participantes e o valor do conteúdo produzido. Eventualmente, esses materiais podem passar por atualização.
Novidade: temos colunas sendo produzidas por Experts da Sanar, médicos conceituados em suas áreas de atuação e coordenadores da Sanar Pós.
Referências
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