Fique por dentro dos avanços no tratamento da doença de Alzheimer, doença que atinge milhões de pessoas no mundo.
Estima-se que 50 milhões de pessoas no mundo sejam portadoras de demência. A maioria por Doença de Alzheimer, uma das condições mais temidas associadas ao envelhecimento.
Diante disso, há uma grande expectativa sobre os estudos que avaliam possibilidades terapêuticas para o tratamento da Doença de Alzheimer. Mas, até o momento, os resultados foram desanimadores.
O que causa a doença de Alzheimer?
O acúmulo de proteína beta-amilóide (βA), na forma de placas no cérebro, é o evento que desencadeia a neurodegeneração – e consequente perda cognitiva e funcional – na Doença de Alzheimer.
Os tratamentos propostos até o momento tiveram como alvo as placas de amilóide, que são o marco principal da doença.
Foram testados inibidores para diminuir a produção de βA, drogas para impedir a sua agregação e vacinas para facilitar o clearance de βA.
Porém, esses medicamentos não foram eficazes ou, em alguns casos, chegaram a levar a uma piora do quadro clínico. Uma sucessão de resultados negativos levou ao questionamento se esta seria a melhor estratégia terapêutica.
Tratamentos: novo estudo traz sopro de esperança
No entanto, o ensaio clínico randomizado (RCT, do inglês randomized clinical trial) intitulado TRAILBLAZER-ALZ, que avaliou o donanemab – um anticorpo monoclonal antiamiloide – para tratamento do Alzheimer inicial, traz um sopro de esperança.
Os anticorpos antiamiloide, que têm como alvo diversas formas de βA, foram eficazes em induzir o clearance de βA e reduzir as placas amiloides, porém ainda sem evidências de melhora clínica.
O RCT foi publicado recentemente no New England Journal of Medicine, e também foi tema do Editorial da mesma edição do periódico.
Como foi realizado o estudo?
Foram randomizados 257 pacientes com Alzheimer em fase inicial, com presença de depósito de tau e amilóide à Positron-Emission Tomography (PET).
Eles receberam donanemab (na dose de 700mg nas três primeiras aplicações e de 1400mg após) ou placebo intravenoso, a cada quatro semanas, por cerca de um ano e meio. O estudo foi patrocinado pelo laboratório Eli Lilly.
Foram incluídos pacientes com idade entre 60 e 85 anos com sintomas iniciais de Alzheimer e Mini-Exame do Estado Mental (MEEM) com escore entre 20 e 28 (a pontuação vai de 0 a 30, com um maior escore indicando uma melhor performance mental).
Após a triagem inicial, os pacientes elegíveis foram submetidos à PET e foram incluídos nos estudo aqueles com evidência de depósito patológico de tau, porém com valor quantitativamente menor do que um teto estabelecido.
Quais foram os desfechos do estudo?
O desfecho primário foi a mudança no escore da Integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale (iADRS), que avalia a cognição e a capacidade de executar as atividades de vida diária.
Os desfechos secundários foram mudanças nos escores das escalas Clinical Dementia Rating Scale–Sum of Boxes (CDR-SB), subescala cognitiva de 13 itens da Alzheimer’s Disease Assessment Scale (ADAS-Cog13), Alzheimer’s Disease Cooperative Study–Instrumental Activities of Daily Living Inventory (ADCS-iADL) e do MEEM.
Além disso, foi avaliada a mudança na captação de amiloide e tau na PET.
O donanemab atenuou a redução do escore iADRS
Foram randomizados 131 pacientes para receber o donanemab e 126 para o placebo. O escore inicial da iADRS era de 106 para ambos os grupos.
Ao final de 76 semanas, a mudança no escore foi de -6,86 com donanemab e -10,06 com placebo (diferença de 3,2; IC 95%, 0,12 a 6,27; p=0,04).
Não houve diferença nos desfechos clínicos secundários. O donanemab reduziu a captação no PET pelas placas neuríticas em 85%, normalizando os níveis em 68% dos participantes.
Com relação aos eventos adversos, não houve diferença entre os grupos para a ocorrência de óbito ou eventos adversos graves.
Quais eventos adversos foram identificados?
O grupo donanemab apresentou mais achados em imagem relacionados ao amiloide (ARIA, do inglês Amyloid-related imaging abnormalities), caracterizados pela presença de edema e efusão cerebrais, decorrentes do tratamento com drogas modificadoras de amilóide.
A incidência foi de 26,7%, comparada a 0,8% no grupo placebo. Mas apenas 6,1% dos participantes apresentaram sintomas (22% daqueles com alterações na imagem) no grupo donanemab, e 0,8% no grupo placebo.
Um declínio do escore iADRS 25 a 30% menor foi observado no grupo donanemab. No entanto, este resultado representa uma diferença de apenas três pontos em uma escala que vai de 0 a 144, e a significância estatística atingida foi limítrofe (p=0,04).
Apesar de não existir uma diferença mínima na escala estabelecida como clinicamente significante, o estudo foi desenhado para identificar uma diferença de seis pontos entre os grupos, resultado que não foi alcançado.
Além disso, o tratamento não teve efeito sobre os desfechos secundários – gravidade da demência, perda de cognição e de habilidades funcionais – que têm grande importância clínica.
Mas, ainda assim, os resultados justificam a realização de novos estudos avaliando o donanemab.
Perspectivas futuras para o tratamento da Doença de Alzheimer
Este RCT já teve impacto sobre outros anticorpos antimieloide, levando à uma antecipação da avaliação reguladora do aducanumab pelo Food and Drug Administration (FDA) para junho de 2021.
No entanto, mesmo se os anticorpos antimieloide se mostrarem eficazes para o tratamento do Alzheimer, ainda existem muitos entraves para a aplicação clínica de um tratamento medicamentoso.
Até o momento, não há um protocolo estabelecido de rastreamento populacional de demência. E a ausência de um tratamento eficaz faz com que os custos não sejam justificáveis. Por isso o diagnóstico é tardio na maioria dos pacientes, quando uma terapêutica já não seria eficaz.
No RCT, apenas um em cada 10 pacientes avaliados atendia ao critério de Alzheimer inicial para inclusão no estudo. Os pesquisadores utilizaram a PET para avaliar o depósito de placas amilóides. Mas, na prática clínica, a disponibilidade de recursos diagnósticos como este ainda é um desafio.
Diante do exposto, o RCT do donanemab fornece resultados promissores sobre o potencial das imunoterapias para o tratamento da doença de Alzheimer.
No entanto, ainda há uma grande necessidade de pesquisas adicionais e do desenvolvimento de estratégias para uma aplicação clínica em larga escala.
Referências
RCT: Mintun MA, Lo AC, Duggan Evans C, Wessels AM, Ardayfio PA, Andersen SW, Shcherbinin S, Sparks J, Sims JR, Brys M, Apostolova LG, Salloway SP, Skovronsky DM. Donanemab in Early Alzheimer’s Disease. N Engl J Med. 2021 May 6;384(18):1691-1704. doi: 10.1056/NEJMoa2100708. Epub 2021 Mar 13. PMID: 33720637.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2100708
Editorial New England Journal of Medicine: Levey AI. Progress with Treatments for Alzheimer’s Disease. N Engl J Med. 2021 May 6;384(18):1762-1763. doi: 10.1056/NEJMe2103722. PMID: 33951366.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe2103722
