A infecção causada pelo novo coronavírus 2019 (COVID-19) denominado SARS-CoV-2, desde o início da propagação na China (dezembro 2019) se apresentou com uma emergência de saúde a nível global pelo seu caráter pandêmico. A infecção pode evoluir para a síndrome respiratória aguda grave (SRAG), entretanto sua apresentação clínica é altamente variável podendo ser desde assintomática até a apresentar manifestações clínicas graves com acometimento de diversos sistemas, como sistema nervoso central (SNC) e periférico (SNP).
Com isso, estudos relacionaram o acometimento neurológico com a infecção por SARS-CoV-2 e indicaram a correlação com os marcadores como interleucinas séricas, nitrogênio ureico, cistatina C, proteína C reativa e rompimento da barreira hematoencefálica com acometimento do SNC.
Acometimento Neurológico
Os sintomas mais comuns associados à COVID-19 são geralmente leves, caracterizando uma síndrome gripal, tais como, tosse, febre, fadiga e cefaleia. Estudos sugerem complicações neurológicas com gravidade variável, sendo que um estudo transversal constatou que mais da metade da coorte de pacientes positivos para SARS-CoV-2 apresentou acometimento neurológico (59,8%). Os resultados mostram e classificam os danos em inespecífico contando principalmente com fraqueza geral (mialgia), declínio cognitivo, delírio (24.5%), envolvimento médio com anosmia, hiposmia e ageusia (9,8%) e acometimento severo com isquemia cerebral (23.5%), outros estudos apontam também manifestações como encefalite, meningite, convulsões, acidente vascular cerebral, hemorragia e doença desmielinizante (Síndrome de Guillain-Barré). Sendo notório que há associação de sintomas respiratórios com acometimento neurológico mais grave.
Fisiopatologia e aspectos funcionais
Em relação a prováveis mecanismos fisiopatológicos: um aspecto constatado é o aumento de interleucina no líquor (LCR), sem presença de anticorpos SARS-CoV-2, com rompimento de barreira hematoencefálica (BHE), ambos acarretam déficits neurológicos, levando a se pensar que não há invasão direta viral no SNC.
Outro mecanismo citado na literatura é a invasão direta, onde SARS-CoV-2 se insere no SNC por meio do receptor da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2), que é expresso nos pulmões, mas também no tecido cerebral sendo o local de entrada para o vírus. O neurotropismo pode ocorrer por meio da circulação ou através da lâmina cribriforme localizada na cavidade nasal superior, que permite ao vírus atingir o cérebro que contém receptores para ACE2 e possivelmente se torna alvo para lesões neurológicas secundárias à COVID-19. Tal mecanismo é afirmado pela presença de anosmia nos pacientes e explicaria o mecanismo dessa sintomatologia, assim como justifica a hipótese de invasão viral direta ao SNC.
Biomarcadores
As manifestações neurológicas se relacionam com níveis mais elevados de nitrogênio ureico, cistatina C e proteína C reativa de alta sensibilidade e menor contagem de basófilos. E não demonstrou relação com a invasão viral direta do sistema nervoso, somente a reação exagerada do sistema imunológico com hiper resposta de interleucinas séricas. Não sendo considerada o rompimento de BHE e identificou que os casos graves de COVID-19 têm níveis muito mais elevados de interleucina séricas (IL) -2, IL-7, IL-10.
Em relação a resposta imunológica ao SARS-CoV-2, são discutidas duas hipóteses da resposta imune: uma em que as células imunes são recrutadas para o local da infecção e assim podem causar mais danos aos tecidos infectados, processo denominado de “tempestade de citocinas”, que consiste em uma resposta desregulada associada a pior prognóstico e quadros mais graves. E outra em que há indução das citocinas por meio da liberação de citocinas pró-inflamatórias (IL-1, IL-6, IL-12, IFN-γ e TNF-α,). Mecanismo assegurado pela presença das citocinas pro-inflamatórias elevadas em pacientes com COVID-19 que contribuem com agravamento do quadro neurológico pela inflamação exacerbada. Com isso, os pacientes mais graves seriam devido ao excesso de citocinas locais (a tempestade de citocinas) ou o efeito sinérgico de ambos os mecanismos de resposta imune, que contribuiriam para a disfunção de múltiplos órgãos em pacientes graves com COVID-19, incluindo as manifestações neurológicas.
Conclusão
Com isso, infere-se que há uma discordância entre o mecanismo fisiopatológicos para infecção do SNC por SARS-CoV-2, enquanto algumas teorias afirmam sobre a invasão direta e outras relatam sobre o rompimento da BHE, hipótese apoiada por várias pesquisas, associadas com aumento de interleucinas do LCR definindo uma resposta imune causando uma hiper inflamação do SNC. Esse envolvimento inflamatório devido à ruptura da BHE e a liberação de citocinas impulsiona a um processo de inflamação neural, em vez da invasão viral direta. Outro fator preditor é o aumento de citocinas seja por recrutamento local ou indução pelas citocinas pró-inflamatórias ou sinergismo de ambos os mecanismos contribuiriam para agravamento e um desfecho neurológico desfavorável do paciente com COVID-19, sabendo que em pacientes com quadro respiratório e neurológico associados demonstram pior prognóstico.
Autor: Danielle Oliveira
Instagram: @_danielleoliveira
O texto é de total responsabilidade do autor e não representa a visão da sanar sobre o assunto.
Observação: material produzido durante vigência do Programa de colunistas Sanar junto com estudantes de medicina e ligas acadêmicas de todo Brasil. A iniciativa foi descontinuada em junho de 2022, mas a Sanar decidiu preservar todo o histórico e trabalho realizado por reconhecer o esforço empenhado pelos participantes e o valor do conteúdo produzido. Eventualmente, esses materiais podem passar por atualização.
Novidade: temos colunas sendo produzidas por Experts da Sanar, médicos conceituados em suas áreas de atuação e coordenadores da Sanar Pós.
Referências
Fleischer M, Köhrmann M, Dolff S, Szepanowski F, Schmidt K, Herbstreit F, Güngör C, Stolte B, Steiner KM, Stadtler C, Riße J, Fiedler M, Meyer Zu Hörste G, Mausberg AK, Kill C, Forsting M, Sure U, Dittmer U, Witzke O, Brenner T, Kleinschnitz C, Stettner M. Observational cohort study of neurological involvement among patients with SARS-CoV-2 infection. Ther Adv Neurol Disord. 2021 Feb 26; 14:1756286421993701. doi: 10.1177/1756286421993701. PMID: 33737955; PMCID: PMC7934032. Disponível em: < https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33737955/>. Acesso em 09 de abril de 2021.
He X, Zhang D, Zhang L, Zheng X, Zhang G, Pan K, Yu H, Zhang L, Hu X. Neurological and psychiatric presentations associated with COVID-19. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2021 Mar 12:1–12. doi: 10.1007/s00406-021-01244-0. Epub ahead of print. PMID: 33710424; PMCID: PMC7953372. Disponível em:< https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33710424/>. Acesso em 10 de abril de 2021.
Al-Ramadan A, Rabab’h O, Shah J, Gharaibeh A. Acute and Post-Acute Neurological Complications of COVID-19. Neurol Int. 2021 Mar 9;13(1):102-119. doi: 10.3390/neurolint13010010. PMID: 33803475; PMCID: PMC8006051. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8006051/>.
Li H, Liu L, Zhang D, Xu J, Dai H, Tang N, Su X, Cao B. SARS-CoV-2 and viral sepsis: observations and hypotheses. Lancet. 2020 May 9;395(10235):1517-1520. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30920-X. Epub 2020 Apr 17. PMID: 32311318; PMCID: PMC7164875. Disponível em:< https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32311318/>.
Yuki K., Fujiogi M., Koutsogiannaki S. COVID-19 Pathophysiology: A Review. Clin. Immunol. 2020; 215: 108427. doi: 10.1016 / j.clim.2020.108427. Disponível em:< https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7169933/>.
Duong L., Xu P., Liu A. Meningoencephalitis without Respiratory Failure in a Young Female Patient with COVID-19 Infection in Downtown Los Angeles, Early April 2020. Brain Behav. Immun. 2020;87:33. doi: 10.1016/j.bbi.2020.04.024. Disponivel em:< https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7162766/>.
Huang Y.H., Jiang D., Huang J.T. SARS-CoV-2 Detected in Cerebrospinal Fluid by PCR in a Case of COVID-19 Encephalitis. Brain Behav. Immun. 2020;87:149. doi: 10.1016/j.bbi.2020.05.012. Disponível em:< https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7202824/>.
Baig A.M., Khaleeq A., Ali U., Syeda H. Evidence of the COVID-19 Virus Targeting the CNS: Tissue Distribution, Host–Virus Interaction, and Proposed Neurotropic Mechanisms. ACS Chem. Neurosci. 2020; 11:995–998. doi: 10.1021/acschemneuro.0c00122. Disponível em:< https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7202824/>.
Paniz-Mondolfi A., Bryce C., Grimes Z., Gordon R.E., Reidy J., Lednicky J., Sordillo E.M., Fowkes M. Central Nervous System Involvement by Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2 (SARS-CoV-2) J. Med. Virol. 2020; 92:699–702. doi: 10.1002/jmv.25915. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7264598/>.
Benameur K., Agarwal A., Auld S.C., Butters M.P., Webster A.S., Ozturk T., Howell J.C., Bassit L.C., Velasquez A., Schinazi R.F., et al. Encephalopathy and Encephalitis Associated with Cerebrospinal Fluid Cytokine Alterations and Coronavirus Disease, Atlanta, Georgia, USA, 2020. Emerg. Infect. Dis. 2020; 26:2016–2021. doi: 10.3201/eid2609.202122. Disponível em:< https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7454059/>.
Neumann B., Schmidbauer M.L., Dimitriadis K., Otto S., Knier B., Niesen W.-D., Hosp J.A., Günther A., Lindemann S., Nagy G., et al. Cerebrospinal Fluid Findings in COVID-19 Patients with Neurological Symptoms. J. Neurol. Sci. 2020;418:117090. doi: 10.1016/j.jns.2020.117090. Disponível em:< https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7417278/>.
Xia H., Lazartigues E. Angiotensin-Converting Enzyme 2 in the Brain: Properties and Future Directions. J. Neurochem. 2008; 107: 1482–1494. doi: 10.1111 / j.1471-4159.2008.05723. x.. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2667944/>.
Heidari F., Karimi E., Firouzifar M., Khamushian P., Ansari R., Mohammadi Ardehali M. Anosmia as a prominent symptom of COVID-19 infection. Rhinology. 2020; 58:302–303. doi: 10.4193/Rhin20.140. Disponível em:< https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32319971/>.
Meng X, Deng Y, Dai Z, Meng Z. COVID-19 and anosmia: A review based on up-to-date knowledge. Am J Otolaryngol. 2020 Sep-Oct;41(5):102581. doi: 10.1016/j.amjoto.2020.102581. Epub 2020 Jun 2. PMID: 32563019; PMCID: PMC7265845.Disponível em:< https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7265845/>. Tang Y, Liu J, Zhang D, Xu Z, Ji J, Wen C. Cytokine Storm in COVID-19: The Current Evidence and Treatment Strategies. Front Immunol. 2020; 11: 1708. Publicado em 10 de julho de 2020 doi: 10.3389 / fimmu.2020.01708. Disponível em:< https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7365923/>.
