De acordo com o relatório “Estimativa 2020: incidência de câncer no Brasil”, do Instituto Nacional do Câncer (INCA), a estimativa para cada ano do próximo triênio (2020-2022) é preocupante: espera-se um aumento de 625 mil casos novos de câncer. Diante desse cenário epidemiológico, é fundamental que você, profissional médico, mantenha-se sempre atualizado acerca dos seguintes conhecimentos na área da Oncologia: as modificações adquiridas pelas células tumorais e a imunoterapia antitumoral contemporânea. Saiba mais sobre esses assuntos nos tópicos a seguir.
As modificações adquiridas pelas células tumorais
O organismo possui inúmeros mecanismos de defesa para destruir células com caráter neoplásico. Entretanto, apesar da existência dessas barreiras imunológicas, a célula tumoral possui a capacidade de adquirir modificações que a fazem usar o “maquinário orgânico” ao seu redor em favor do seu crescimento e proliferação, gerando o que se denomina como microambiente tumoral. Diante disso, é necessário que você conheça quais são essas alterações celulares, pois as novas terapias para o câncer estão concentradas nessas mudanças celulares.
Autossuficiência de sinais relacionados à proliferação
Devido às mutações em proto-oncogenes, as células tumorais passam a produzir os próprios fatores de crescimento (ao contrário das células normais, que precisam receber essa sinalização de forma exógena), estimulando os receptores dela a iniciarem a proliferação celular. Em adição, outra forma de gerar sinais proliferativos é o estímulo para que o estroma do microambiente tumoral também sintetize esses fatores de crescimento para as células malignas.
Ausência de sensibilidade aos fatores antiproliferativos
Mutações que inativam os genes supressores tumorais (como os genes RB e p53) são frequentes em células malignas. Além desse mecanismo de evasão, vale ressaltar que há outra forma de a célula tumoral evitar fatores antiproliferativos. Normalmente, o aumento exagerado do número de células é evitado por contato intercelular, a fim de manter a densidade populacional citogênica dentro dos parâmetros equilibrados da homeostase. Entretanto, as células cancerígenas também desenvolvem a capacidade de não serem sensibilizadas pelo controle de crescimento por contato com outras células.
Evasão dos mecanismos de apoptose
A morte celular programada (apoptose) é considerada uma barreira natural contra o câncer, pois impede que células defeituosas se proliferem no organismo. Todavia, os tumores conseguem escapam desse mecanismo de defesa aumentando a expressão de reguladores anti-apoptóticos e de sinais de sobrevivência. Reforçando os mecanismos contra a morte celular programada, as células tumorais também regulam negativamente os fatores pró-apoptóticos.
Capacidade replicativa ilimitada
A senescência corresponde ao estado no qual uma célula não consegue mais sofrer divisão, o que leva à sua morte. No entanto, as células malignas driblam a senescência e, por conseguinte, podem continuar se replicando indefinidamente. Acredita-se que o encurtamento dos telômeros esteja diretamente relacionado à senescência. A questão é que as células malignas não possuem a enzima telomerase e, portanto, não adicionam telômeros em seus cromossomos. Dessa forma, as células tumorais adquirem um caráter de imortalidade, pois tornam-se aptas a manter a replicação delas de modo ilimitado.
Angiogênese
Embora a angiogênese seja um processo bem regulado e limitado em tecidos normais, no microambiente tumoral acontece o oposto. A vasculatura nessa região está permanentemente em processo de crescimento, o que fornece nutrientes e oxigênio para a massa neoplásica que se expande. Atualmente é reconhecido o papel dos macrófagos, neutrófilos e mastócitos na patologia da angiogênese tumoral, pois esses componentes do sistema imune passam a proteger a vasculatura do microambiente contra os fármacos antineoplásicos que agem no endotélio.
Metástase
A ativação de um processo denominado transição epitelio-mesênquima está relacionada à capacidade da célula tumoral de invadir órgãos distantes, evitar a apoptose e conseguir proliferar. Nesse mecanismo, a expressão de diversos fatores de transcrição, bem como a ação de macrófagos associados ao tumor facilitam a disseminação metastática. Assim que as células tumorais estão adaptadas ao novo microambiente, elas podem tanto promover mais metástases como recolonizar o sítio do tumor primário.
Reprogramação metabólica
O efeito de Warburg descreve a capacidade adquirida pelas células tumorais de desviar seu metabolismo energético para a glicólise anaeróbia (a via glicolítica). Embora menos eficiente em termos energéticos quando comparada à fosforilação oxidativa, a glicólise permite à célula maligna a produção de moléculas intermediárias que podem ser usadas para a síntese de nucleotídeos e de aminoácidos. Logo, a reprogramação do metabolismo energético faz com que a célula tumoral esteja adaptada a sobreviver em ambientes com baixa tensão de oxigênio e ainda aumenta a habilidade de proliferação dela.
Evasão ao sistema imune
A evasão ao sistema imune tem sido recentemente considerada como um mecanismo adquirido de adaptação da célula maligna ao microambiente tumoral. Essa característica baseia-se na capacidade de diminuir a expressão de proteínas apresentadora de antígenos de sua superfície. Com isso, as células tumorais não são reconhecidas pelo sistema imune. Complementarmente, outras habilidades adquiridas são: a inativação das células NK e dos linfócitos T citotóxicos e a capacidade de atrair células T reguladoras que suprimem a atividade linfocitária.
Imunoterapia antitumoral
O uso de anticorpos capazes de inibir os pontos de checagem (conhecidos como anticorpos inibidores de checkpoint) é a base da imunoterapia antitumoral contemporânea. Os pontos de checagem correspondem aos pontos de bloqueio do sistema imune e são representados principalmente pelas moléculas antígeno-4 de linfócito T citotóxico (CTL-4) e proteína-1 de morte celular programada (PD-1). Vale ressaltar que o uso de anticorpos monoclonais inibidores de checkpoint tem sido eficaz no tratamento de tumores sólidos, câncer de pulmão, câncer de células renais e câncer urotelial. A expressão de proteínas e moléculas dos pontos de checagem atua na regulação da ação dos linfócitos T, diminuindo sua ação antitumoral. Portanto, inibir os checkpoints é o principal alvo da imunoterapia atual.
A molécula CTL-4 é encontrada no citoplasma dos linfócitos T em repouso. Quando essa célula é ativada, o CTL-4 migra para a superfície, ligando-se a receptores que diminuem ou inibem a atividade das células T. A proteína transmembrana PD-1 tem papel regulador negativo da ação dos linfócitos T, atenuando os sinais que levariam a produzir e ativar as citocinas. A imunoterapia com inibidores desses pontos de checagem (CTL-4 e PD-1) tem como base a teoria da “imunoedição”, segundo a qual as células tumorais se modificam (conforme os mecanismos abordados no tópico 1), ou seja, são “editadas” de acordo com o microambiente no qual elas se encontram. A imunoedição ocorre em três etapas: eliminação (o organismo ainda consegue destruir as células tumorais), equilíbrio (surgem células tumorais refratárias que resistem ao sistema imunológico) e escape (nessa fase restam apenas as células tumorais que escapam de todos os mecanismos de defesa do organismo).
Conclusão
Como você deve ter visto, os estudos sobre as características das modificações adquiridas pelas células tumorais para evasão do sistema imune e o uso de anticorpos inibidores de checkpoint são os pilares da imunoterapia contemporânea. O futuro do tratamento para o câncer é o aprimoramento ao nível individual das terapêuticas, com o avanço das pesquisas em farmacogenética. Até lá, mantenha-se sempre atualizado quanto às novidades em Oncologia – especialidade médica que, assim como as demais, está em constante evolução.
O texto é de total responsabilidade do autor e não representa a visão da sanar sobre o assunto.
Observação: material produzido durante vigência do Programa de colunistas Sanar junto com estudantes de medicina e ligas acadêmicas de todo Brasil. A iniciativa foi descontinuada em junho de 2022, mas a Sanar decidiu preservar todo o histórico e trabalho realizado por reconhecer o esforço empenhado pelos participantes e o valor do conteúdo produzido. Eventualmente, esses materiais podem passar por atualização.
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Referências
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LOPES, A. ONCOLOGIA PARA A GRADUAÇÃO. Capítulo 1. Biologia Tumoral. Editora Novo Conceito, 2° edição, 2008.
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