A mielofibrose primária (MF) também é conhecida como metaplasia mieloide agnogênica, mieloesclerose, metaplasia mieloide idiopática e osteoesclerose. Ela faz parte do grupo das doenças mieloproliferativas crônicas cromossomo Philadelphia negativas, juntamente com a policitemia vera e a trombocitose essencial, por apresentarem similaridades clínicas e morfológicas.
A mielofibrose primária MF caracteriza-se por esplenomegalia, presença de leucoeritroblastose e células em gota (dacriócitos) no sangue periférico, bem como medula óssea com variado grau de fibrose e hematopoese extramedular.
Um terço dos pacientes, com os mesmos aspectos, têm uma história prévia de policitemia vera ou trombocitemia essencial, e alguns apresentam aspectos clínicos e laboratoriais de ambos os distúrbios.
A incidência da mielofibrose não é bem estabelecida, mas estima-se que se aproxime de 0,5 casos por 100 mil habitantes/ano. A idade média ao diagnóstico é 60 anos (50-69), com discreto predomínio do sexo masculino e sobrevida mediana, em três anos, de 52%.
Definição de Mielofibrose Primária
Mielofibrose primária ou metaplasia mielóide agnogênica, descrita em 1870 por Heuck, é uma doença hematológica maligna crônica, caracterizada por esplenomegalia, quadro leucoeritroblástico no sangue periférico, presença de hemácias em lágrima (dacriócitos), vários graus de fibrose medular e hematopoiese extramedular.
Fisiopatologia da Mielofibrose Primária
A etiologia da mielofibrose é desconhecida, mas em modelos animais consegue-se desenvolver um quadro similar a Mielofibrose Primária (MF) pela exposição a agentes químicos, solventes industriais, vírus, hormônios, estímulo imunológico e irradiação.
SAIBA MAIS: No Japão, essa doença era considerada rara; no entanto, a sua incidência foi 18 vezes maior na região da explosão atômica em Hiroshima, mostrando relação com a radiação ionizante.
A fibrose medular com frequência é precedida por uma fase pré-fibrótica ou fase inicial, na qual a principal característica é a hipercelularidade da medula óssea. Com a evolução da doença, existe a substituição do tecido hematopoiético pela fibrose medular.
A alteração patogenética primária ocorre na célula progenitora hematopoética e induz a mieloproliferação crônica e hiperplasia megacariocítica. Os megacariócitos são os responsáveis pelas alterações na arquitetura da medula óssea, devido a produção de fatores de crescimento e citocinas pró-fibróticas e pró-angiogênicas.
Entre estes estão o fator de crescimento derivado da plaqueta (PDGF), o fator estimulador de megacariócitos, as trombospodinas (TSP-1 e 2), o fator de crescimento epidérmico (EGF), a interleucina-1 e o fator básico de crescimento de fibroblastos (bFGF). A fibrose medular parece ser um evento secundário à secreção de colágeno pelos fibroblastos anormalmente estimulados pelos múltiplos fatores de crescimento.
O Fator de Transformação de Crescimento β (TGF-β) é o principal estimulador da fibrose, pois induz a produção de proteínas da matriz extracelular, como o colágeno dos tipos I e III. O depósito de colágeno ocorre inicialmente no espaço extracelular, com colágeno do tipo III, que é posteriormente substituído pelo tipo I. A medula óssea apresenta ainda hiperplasia sinusoidal e hipervascularidade, devido a produção elevada dos fatores de crescimento previamente citados, principalmente o PDGF.
Os mecanismos para a ocorrência da hematopoese extramedular não são completamente entendidos, mas ela se situa predominantemente no baço, onde ocorre hiperplasia da polpa vermelha. As alterações encontradas no sangue periférico provavelmente devem-se ao distúrbio anatômico da medula óssea e parcialmente a hematopoese extramedular.
Em 2005, foi descoberta uma mutação que resulta na ativação de sinal do JAK2. Na mutação do JAK2 existe uma substituição da guanina por timina no nucleotídeo 1849, no éxon 14 do gene JAK, causando substituição da valina pela fenilalanina na região 617, com o domínio da cinase (JH2), formando a mutação JAK2V617F.
Essa mutação também é encontrada nas outras doenças mieloproliferativas cromossomo filadélfia negativas (mPFN); estando presente em 95% dos pacientes com policitemia vera, 50% na trombocitose essencial e entre 30 e 50% dos pacientes com MF. Essa mutação resulta na falha da autoinibição da atividade constitutiva do JAK2. O JAK2 interage com vários receptores de citocinas, incluindo a eritropoetina, trombopoetina, fator estimulador de crescimento de colônia e interleucina 3.
Esses receptores são expressos em diferentes momentos da hematopoese em diversos níveis, e suas interações com JAK2V617F podem ser as responsáveis pela diferença de fenótipo entre as doenças MPFN. Os mecanismos exatos de como mutações no JAK2 resultam na ativação das citocinas não estão definidos, assim como seu papel na fibrose, insuficiência medular e hematopoese extramedular.
Vários estudos mostram que a proliferação hematopoiética neoplásica que ocorre na mielofibrose é de natureza clonal; no entanto, a fibrose medular representa uma reação secundária não neoplásica relacionada a proliferação hematopoiética.
