A miastenia gravis é uma doença neurológica auto-imune que caracteriza-se por fraqueza e fadiga dos músculos esqueléticos em decorrência da deficiência dos receptores de acetilcolina na membrana pós-sináptica da junção neuromuscular.
Epidemiologia da Miastenia Gravis
A miastenia gravis (MG) é uma condição rara, com incidência e prevalência uniforme na maioria das regiões do mundo, exceto pela forma infantil, que é mais frequente na Ásia.
Apresenta uma incidência que varia de 5 a 30 casos por milhão de habitantes anualmente, enquanto sua prevalência situa-se entre 100 e 200 casos por milhão de habitantes. Além disso, é uma doença que afeta predominantemente mulheres e o início dos sintomas segue um padrão bimodal, com picos de ocorrência entre 20 e 34 anos nas mulheres e entre 70 e 75 anos nos homens.
Fisiopatologia da Miastenia Gravis
Na maioria dos casos, a miastenia gravis é provocada pela presença de anticorpos contra os receptores de acetilcolina (anti-AChR). O segundo anticorpo mais comum associado à doença é o anti-tirosinoquinase músculo-específico (anti-MuSk), responsável por aproximadamente 7% dos casos. A resposta imunológica desencadeada leva a alterações tanto estruturais quanto funcionais na neuromuscular.
Não se sabe ao certo como começa o mimetismo para a autoimunidade na miastenia gravis, mas supõe-se que a presença de antígeno no timo que transforma os linfócitos normais em linfócitos imunocompetentes auto-reativos.
Portanto, a miastenia gravis é considerada como uma doença dependente de células T mediada por anticorpo, visto que os anticorpos estão presentes no sítio da patologia. Além disso, as terapias que removem os anticorpos diminuem a severidades dos sintomas da doença.
No processo da autoimunidade, as células T-regulatórias desempenham um papel importante de suprimir as células T CD4 auto-reativas. Dessa forma, a sua deficiência reduz a tolerância imune do organismo para o receptor de acetilcolina na MG.
Em uma visão antigênica, presume-se que o anticorpo realiza a endocitose do receptor de acetilcolina e degrada-os a partir de enzimas lisossomais.
Um outro detalhe é a ligação do autoanticorpo ao receptor de acetilcolina que, consequentemente, estimula a cascata do sistema complemento e os fagócitos, levando a uma resposta citotóxica na placa motora. Há também o bloqueio dos sítios de ligação da acetilcolina, isso porque os autoanticorpos competem pelo mesmo sítio de ação no receptor.
Sendo assim, a redução de receptores funcionais leva a diminuição de potencial de ação para a contração do músculo estriado esquelético, desencadeando os sintomas da doença, ou seja, fadiga e fraqueza.
Classificação pelo anticorpo no receptor
- Soropositivo – Presença do anticorpo no receptor.
- Soronegativo – Presença de um anticorpo de uma proteína contra a MUSK, uma a proteína associada ao receptor que consequentemente sofre a degradação conjunta.
Classificação por severidade da doença
Categoriza-se os pacientes com miastenia gravis com base na classificação clínica estabelecida pela Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) em classes I, II, III, IV e V.
Classe I
Fraqueza nos músculos oculares e dificuldade para fechar os olhos, com força preservada nos demais músculos.
Classe II
Fraqueza leve que afeta outros músculos além dos oculares e fraqueza dos músculos oculares em qualquer grau de intensidade.
Divide-se a classe II e IIa e IIb:
- IIa – Predomínio de fraqueza nos músculos dos membros, do tronco ou ambos e comprometimento leve dos músculos da orofaringe.
- IIb – Predomínio de fraqueza nos músculos da orofaringe, respiratório ou ambos e comprometimento leve dos músculos dos membros, tronco ou ambos.
Classe III
Fraqueza moderada que afeta outros músculos além dos oculares e comprometimento dos músculos oculares em qualquer grau.
Divide-se a classe III em IIIa e IIIb:
- IIIa – Fraqueza predominante nos músculos dos membros, do tronco ou ambos e comprometimento menos significativo dos músculos da orofaringe.
- IIIb – Fraqueza predominante nos músculos da orofaringe, respiratório ou ambos e comprometimento menos acentuado nos músculos dos membros, do tronco ou ambos.
Classe IV
Fraqueza significativa que afeta outros músculos além dos oculares e fraqueza nos músculos oculares de qualquer intensidade.
Divide-se a classe IV em:
- IVa – Predomínio de fraqueza nos músculos dos membros, do tronco ou ambos e comprometimento menos pronunciado dos músculos da orofaringe.
- IVb – Predomínio de fraqueza nos músculos da orofaringe, respiratórios ou ambos e comprometimento menos acentuado dos músculos dos membros, do tronco ou ambos.
Classe V
Quando intubação, com ou sem ventilação mecânica, é indicada, exceto quando utilizada de forma rotineira no pós-operatório. O uso de sonda nasogástrica sem intubação, por sua vez, classifica o paciente como classe IVb.
Manifestações clínicas da miastenia gravis
A miastenia gravis manifesta-se através de sintomas como:
- Fraqueza;
- Fadiga;
- Diplopia;
- Queda da mandíbula;
- Disfonia;
- Disfagia;
- Diminuição da eficácia do reflexo de tosse;
- Ptose palpebral;
Além disso, as manifestações caracterizam-se por serem flutuantes, com melhora ao repouso e piora com exercício ou ao longo do dia. Outros fatores de piora incluem estresse emocional, temperatura elevada, infecção, certas drogas (aminoglicosídeos, fenitoína e anestésicos locais), gravidez e cirurgia.
Ademais, a fraqueza muscular pode afetar grupos específicos de músculos (como os músculos oculares, faciais e bulbares) ou ser generalizada.
Por fim, a crise miastênica caracteriza-se por insuficiência respiratória que está relacionada à fraqueza muscular grave.
Diagnóstico da miastenia gravis
O diagnóstico da miastenia gravis frequentemente baseia-se na história clínica, no exame físico e em alguns exames que avaliam a função neuromuscular.
Os testes que visam auxiliar a confirmação da doença consideram características como diplopia, ptose palpebral, cansaço ao mastigar, fraqueza de musculatura facial, comprometimento na deglutição, queda da mandíbula, emagrecimento inexplicável, dificuldade respiratória, entre outros.
Além disso, o exame clínico inclui o exame dos músculos da face e orofaringe, musculatura do pescoço, membros superiores e inferiores, incluindo as manobras deficitárias da queda da cabeça, dos braços estendidos e o teste de Mingazzini para membros inferiores, que exigem a manutenção da postura por aproximadamente dois minutos, além da análise dos músculos respiratórios.
Exames complementares
Os exames complementares, como a eletroneuromiografia e a dosagem sérica de anticorpos, são fundamentais e confirmatórios para o diagnóstico da miastenia gravis.
A avaliação mais sensível e específica para o diagnóstico da Miastenia Gravis é a presença de anticorpos dos AChR, considerado um padrão na detecção desta doença. O teste anticolinesterase, por sua vez, baseia-se na melhora clínica induzida por inibidores de acetilcolinesterase, prolongando os efeitos da ACh sobre os receptores disponíveis.
Eletroneuromiografia
A estimulação nervosa repetitiva, realizada durante a eletroneuromiografia, é o teste preferencial para avaliar pacientes com suspeita de disfunção da junção neuromuscular, com sensibilidade variando conforme a área anatômica.
Considera-se o exame positivo quando há uma redução superior a 10% no potencial de ação muscular entre o primeiro e o quarto ou quinto estímulo.
Dosagem sérica de anticorpos
O exame laboratorial mais utilizado mede a quantidade de anti-AChR. Existem três subtipos de anticorpos: ligador, modulador e bloqueador, e a presença de qualquer um deles confirma o diagnóstico. O subtipo ligador é o mais relevante e comum.
Os valores de referência podem variar entre os laboratórios, mas para os exames realizados no Brasil, valores abaixo de 0,25 nmol/L indicam negatividade; entre 0,25 e 0,40 nmol/L significa resultados inconclusivos; e acima de 0,40 nmol/L indica positividade. Em casos de resultados inconclusivos, o diagnóstico deve basear-se em resultados clínicos e eletroneuromiográficos.
Outros exames
Após a confirmação do diagnóstico, é importante investigar de forma direcionada outras doenças autoimunes que podem coexistir, incluindo patologias relacionadas ao timo. Recomenda-se, portanto, realizar uma investigação radiológica do mediastino para avaliar o timo.
Além disso, a MG pode associar-se a outras doenças autoimunes, como doença de Graves, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjögren, aplasia de células vermelhas, colite ulcerativa e doença de Addison, que também merecem investigação.
Diagnóstico diferencial da miastenia gravis
Doenças que provocam lesões musculares generalizadas ou que afetam os nervos cranianos podem ser confundidas com miastenia gravis ou mimetizá-la.
A disfunção da junção neuromuscular pode ser causada por medicamentos específicos (como penicilamina, agentes curarizantes, procainamida, quininas, aminoglicosídeos, entre outros) ou intoxicações (como organofosforados, botulismo, entre outros). Além disso, a MG pode ser confundida com esclerose lateral amiotrófica (ELA), lesões intracranianas com efeito de massa ou lesões no tronco encefálico, que também podem causar sintomas oculares relacionados aos nervos cranianos.
Por fim, os diagnósticos diferenciais de doenças neuromusculares incluem síndrome de Eaton-Lambert, oftalmoplegia externa progressiva (miopatia mitocondrial), distrofia óculofaríngea, entre outras.
Tratamento da miastenia gravis
O Cloridrato de Edrofônio (Tensilon®) é o mais utilizado, pois tem início de ação rápido (30 segundos) e efeito de curta duração (5 minutos).
Após o exame completo de força muscular, uma injeção de atropina é aplicada. Esta injeção tem o objetivo de proteger o paciente dos agentes anticolinesterásicos e não desenvolver os efeitos colaterais muscarínicos, além de servir como placebo para os grupos-controle em casos de estudos. Após dois minutos da injeção, outra evolução de fraqueza muscular é observada. Então, é injetada uma dose intravenosa de Tensilon®, acarretando novamente a melhora da força muscular. Se não houver melhora, outra dose desta última droga é administrada. O resultado positivo do teste seria a melhora significante do desempenho muscular.
O uso de drogas que inibem a acetilcolinesterase tem como dever reverter os sintomas clínicos e as anormalidades fisiológicas da Miastenia Gravis, isso porque quanto mais tempo as moléculas de acetilcolina ficarem na fenda sináptica sem serem hidrolisadas por enzimas (acetilcolinesterase) maior será a probabilidade de interação com os receptores e do seu potencial de ação.
A adesão ao tratamento permite qualidade de vida ao paciente, podendo ter períodos de remissão ou desaparecimento total dos sintomas. Juntamente coma terapia farmacológica pode-se acrescentar a fisioterapia de reabilitação com intuito de reduzir incapacidades, prevenir complicações musculoesqueléticas e respiratórias.
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Referências
- BRANCO, A. C. S. C. et al. Atualizações e Perspectivas na Miastenia gravis. Rev Bras Cien Saúde, v. 15, n. 4, p. 493-506, 2011.
- DE SOUZA NETO, Edmundo Pereira; MODOLO, Norma Sueli Pinheiro. Miastenia gravis: implicações anestésicas. Brazilian Journal of Anesthesiology, v. 43, n. 6, p. 373-382, 2020.
- CAVALCANTI, Raquel Cristina Machado. Função pulmonar dos indivíduos com miastenia gravis do Hospital de Apoio de Brasília. 2020.LIMA, Márcia Caminha de. Qualidade de vida da pessoa com Miastenia Gravis. 2009. Tese de Doutorado.
- BRASIL. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas Miastenia Gravis. 2022.
- KAULING, A. L. C. et al. Miastenia Gravis: Relato de Dois Casos e Revisão da Literatura. Rev Bras Anestesiol, 2011.
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Observação: material produzido durante vigência do Programa de colunistas Sanar junto com estudantes de medicina e ligas acadêmicas de todo Brasil. A iniciativa foi descontinuada em junho de 2022, mas a Sanar decidiu preservar todo o histórico e trabalho realizado por reconhecer o esforço empenhado pelos participantes e o valor do conteúdo produzido. Eventualmente, esses materiais podem passar por atualização.
Novidade: temos colunas sendo produzidas por Experts da Sanar, médicos conceituados em suas áreas de atuação e coordenadores da Sanar Pós.
