A icterícia é definida como a coloração amarelada da pele, escleróticas e membranas mucosas consequente à deposição de bilirrubina, que deve estar em níveis elevados no plasma (hiperbilirrubinemia). É clinicamente detectada quando a concentração sérica de bilirrubina ultrapassa 2-3mg/100ml (valor normal: 0,3-1,0mg/100ml). Um passo importante para o entendimento pleno das síndromes ictéricas diz respeito ao metabolismo da bilirrubina, que pode ser encarado como um itinerário com três regiões principais: pré-hepática, hepática e colestática.
De onde vem a bilirrubina?
A maioria dos eritrócitos normais (corresponde a cerca de 80% da produção de bilirrubina) é sequestrada da circulação após 120 dias de vida pelas células reticulares do baço, fígado e da medula óssea. Os 20% restantes da produção de bilirrubina são oriundos da destruição prematura, na medula óssea ou no baço, de eritrócitos recém-formados e o maior componente é formado no fígado, derivado do heme não eritróide e de hemoproteínas hepáticas tais como mioglobina, citocromo e catalases.
O percurso pré-hepático
Dentro de células fagocíticas, como macrófagos, ocorre a lise dos eritrócitos e a degradação da hemoglobina em fração heme e globina. A molécula globina é degradada, o anel de ferroprotoporfirina é quebrado, e o ferro parcialmente reutilizado para a síntese do heme. Então, a hemeoxigenase é responsável pela conversão da fração heme em biliverdina, que, por sua vez, é convertida em bilirrubina pela enzima biliverdina redutase.
Tal bilirrubina é dita não conjugada pois ainda não sofreu um processo chamado de glicuronidação (o qual ocorre nos hepatócitos). Outro nome para a bilirrubina não conjugada é o de bilirrubina indireta. É importante salientar que a bilirrubina indireta é lipossolúvel.
Posteriormente, na corrente sanguínea, a bilirrubina indireta realiza uma ligação reversível com a albumina, a fim de ser transportada até o tecido hepático para sofrer o processo de glicuronidação citado anteriormente. Após transportada pela albumina, a bilirrubina não conjugada adentra o hepatócito.
A conjugação no hepatócito
Após captada pelo fígado, a bilirrubina se liga, em parte, a uma proteína citoplasmática denominada ligandina, o que garante que a bilirrubina indireta não retorne para o plasma. Em seguida, a bilirrubina é direcionada para o retículo endoplasmático, onde é convertida pela ação da enzima UDP-glicuronosil transferase em um composto solúvel em água – a bilirrubina conjugada ou direta.
A porção colestática e o trajeto intestinal
Depois da conjugação, a bilirrubina direta é excretada nas vias biliares, sendo armazenada na vesícula biliar. Com a alimentação, a bile é secretada no duodeno e, por ser polar, a bilirrubina conjugada não é absorvida, sofrendo hidrolise pela ação de enzimas bacterianas, transformando-se em urobilinogênio. Este é não polar e somente uma mínima parcela é absorvida no cólon. Em condições normais essa parcela é re-excretada pelo fígado na bile (90% do total) e pelos rins (10% do total). Em situações de aumento da produção de bilirrubina, pode haver aumento de urobilinogênio e de seus níveis na urina, ocorrendo o fenômeno chamado de colúria.
No intestino grosso, o urobilinogênio é oxidado pela microbiota local em um outro componente, o estercobilinogênio. A diminuição ou ausência de excreção de bilirrubina na luz intestinal provoca alterações na cor das fezes tornando-as mais claras (hipocolia fecal) ou esbranquiçadas (acolia fecal).
Fonte: Autoria própria.
Bases patológicas para síndromes ictéricas
Acometimento pré-hepático
Note que, para que haja um aumento unicamente de bilirrubina indireta, algo deve ocorrer com as hemácias. Assim sendo, um aumento isolado da fração não conjugada é raramente devido a doença hepática, e geralmente traduz um aumento da produção de bilirrubina não conjugada por aumento de destruição eritrocitária (hemólise).
Na presença de aumento único de bilirrubina indireta, devemos pensar em processos hemolíticos, os quais podem ser adquiridos (por exemplo, anemias sideroblástica e megaloblástica) ou hereditários (a saber, anemia falciforme, talassemias). O quadro clínico característico do aumento de bilirrubina não conjugada é composto de palidez, taquicardia, fadiga, icterícia leve e sem colúria ou acolia fecal.
Além de não ser excretada pelos rins por ser lipossolúvel, a bilirrubina não conjugada tem afinidade pelo tecido nervoso e, quando em concentrações elevadas no sangue em recém-nascidos, impregna os gânglios da base causando kernicterus. A icterícia neonatal ocorre porque os recém-nascidos possuem baixos níveis de UDP-glicuronosil transferase.
Acometimento hepático
Hiperbilirrubinemia indireta
Se há uma lesão hepática, podemos ter um aumento tanto de bilirrubina não conjugada, quanto de bilirrubina conjugada, tendo em vista que ambas podem ser encontradas no interior do hepatócito. Ao excluirmos a presença de hemólise (uma causa pré-hepática de síndrome ictérica) em casos de aumentos unicamente de bilirrubina indireta, podemos pensar em defeitos genéticos como as síndromes de Gilbert e as síndromes Crigler-Najjar 1 e 2.
A síndrome de Gilbert é um quadro benigno e intermitente ocasionado por uma deficiência leve de UDP-glicuronosil transferase. Já a síndrome de Crigler-Najjar tipo 1 diz respeito à ausência total desta enzima, sendo fatal nos primeiros dias de vida. A Crigler-Najjar tipo 2, por sua vez, tem por característica a diminuição da atividade da UDP-glicuronosil transferase, possuindo menor risco de comprometimento neurológico.
Hiperbilirrubinemia direta
Geralmente, casos hepáticos de hiperbilirrubinemia pela fração conjugada são causados por um defeito no transporte da bilirrubina direta do hepatócito para o ducto biliar. Tal situação ocorre em hepatites (viral, alcoólica), na cirrose (por lesão hepatocelular) e nas síndromes de Rotor e Dubin-Johnson.
Na síndrome de Dubin-Johnson, há um defeito genético autossômico recessivo na proteína transportadora responsável pela passagem da bilirrubina direta do hepatócito para o canalículo biliar, a MRP2. Essa síndrome é geralmente benigna e não requer tratamento.
Acometimento colestático
O termo colestase refere-se à supressão da secreção de bile. Esse fenômeno pode ocorrer por lesão direta dos hepatócitos e dos colangiócitos que ficam impossibilitados de secretar bile (colestase intra-hepática), mas também pode ocorrer porque há uma obstrução a qualquer nível da árvore biliar que impossibilita que a bile secretada atinja o intestino (colestase extra-hepática).
Autora: Cláudia Bispo Martins
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Referências:
JAMESON, J. L et al. Medicina interna de Harrison. 20. ed. Porto Alegre: AMGH, 2020.
MARTINEZ, J. Baddini, DANTAS, M, VOLTARELLI, J. C. Semiologia geral e especializada. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2013.
