A mastocitose sistêmica é uma doença rara caracterizada pela proliferação clonal e acúmulo anormal de mastócitos em órgãos extracutâneos, como medula óssea, fígado, baço, linfonodos e trato gastrointestinal.
Essa condição resulta da ativação persistente dos mastócitos e da liberação excessiva de mediadores inflamatórios, como histamina, triptase e prostaglandinas, que são responsáveis por uma ampla variedade de manifestações clínicas, desde sintomas cutâneos e gastrointestinais até anafilaxia recorrente.
O diagnóstico muitas vezes é desafiador e tardio, pois os sinais e sintomas são inespecíficos e podem mimetizar diversas outras doenças. Nesse contexto, reconhecer quando suspeitar de mastocitose sistêmica e compreender como conduzir adequadamente o paciente são passos fundamentais para garantir um manejo eficaz, melhorar a qualidade de vida e reduzir o risco de complicações graves associadas à doença.
Fisiopatologia da mastocitose sistêmica
A fisiopatologia da mastocitose sistêmica baseia-se em dois processos principais:
- Acúmulo anormal de mastócitos nos tecidos;
- Liberação recorrente de seus mediadores inflamatórios, responsáveis pelas manifestações clínicas da doença.
Os mastócitos contêm diversas substâncias vasoativas, como histamina, triptase, prostaglandinas e leucotrienos, que, quando liberadas em excesso, desencadeiam reações semelhantes a processos alérgicos e anafiláticos.
O desenvolvimento e a função dos mastócitos dependem da ação do gene KIT, que codifica o receptor tirosina quinase CD117, fundamental para o crescimento, diferenciação e sobrevivência dessas células. Mutações ativadoras nesse gene, especialmente a KIT D816V, são encontradas na maioria dos casos de mastocitose sistêmica e promovem a ativação autônoma do receptor, independentemente do fator de crescimento de células-tronco (SCF), levando à proliferação clonal dos mastócitos. Essas mutações são geralmente somáticas, surgindo ao longo da vida e não sendo herdadas, embora possam estar presentes desde o nascimento em alguns casos.
Além disso, outras alterações genéticas, como TET2, JAK2V617F, RAS e FIP1L1-PDGFRA, podem estar associadas, contribuindo para a heterogeneidade clínica e biológica da doença.
Quando suspeitar de mastocitose sistêmica
A suspeita de mastocitose sistêmica deve surgir diante de quadros clínicos recorrentes e multissistêmicos associados à ativação mastocitária ou à infiltração tecidual por mastócitos anormais.
Portanto, o primeiro passo é realizar uma avaliação clínica e laboratorial detalhada, buscando identificar tanto a origem clonal da doença quanto possíveis fatores desencadeantes dos sintomas, como AINEs, calor, opioides, anestésicos, estresse, vacinas, picadas de insetos ou contraste iodado. A anamnese deve investigar episódios prévios de anafilaxia inexplicada, reações graves a medicamentos ou alimentos e necessidade prévia de epinefrina.
Clinicamente, deve-se suspeitar da doença em adultos com lesões cutâneas pigmentadas (mastocitose cutânea maculopapular/urticária pigmentosa) associadas a sintomas sistêmicos como rubor, prurido, dor abdominal, diarreia, taquicardia ou síncope. Além disso, o sinal de Darier (eritema ou urticária após fricção da pele) reforça a presença de mastócitos na lesão. Entretanto, a ausência de lesões cutâneas não exclui o diagnóstico, já que muitos pacientes apresentam sintomas mediados por mastócitos sem manifestações cutâneas visíveis.
A ocorrência de anafilaxias graves recorrentes, especialmente após picadas de himenópteros, procedimentos médicos ou sem causa aparente, é um importante sinal de alerta.
Por fim, outros cenários suspeitos incluem:
- Citopenias inexplicadas;
- Hepatomegalia e esplenomegalia;
- Osteoporose ou fraturas patológicas em adultos jovens sem fatores de risco;
- Lesões ósseas escleróticas ou líticas detectadas em exames de imagem;
Diagnóstico e critérios da OMS
O diagnóstico da mastocitose sistêmica (MS) baseia-se em critérios estabelecidos pela Organização Mundial da Saúde (OMS), que combinam achados histopatológicos, genéticos e laboratoriais, não devendo ser feito apenas pela apresentação clínica. Portanto, o diagnóstico definitivo requer a presença de um critério maior e um menor, ou três critérios menores.
O critério maior consiste em:
- Identificar agregados multifocais densos de mastócitos (mais de 15 células) na medula óssea (preferencialmente) ou em outros órgãos extracutâneos, como fígado, baço, linfonodos ou trato gastrointestinal.
Os critérios menores incluem quatro achados principais:
- Presença de mastócitos atípicos ou fusiformes em mais de 25% das células observadas na medula óssea ou em outros tecidos extracutâneos;
- Mutação no gene KIT, especialmente no códon 816 (KIT D816V), detectada em amostras de medula óssea, sangue periférico ou tecidos afetados;
- Expressão anômala dos marcadores CD2 e/ou CD25 em mastócitos, com possível inclusão futura do CD30 para subtipos bem diferenciados;
- Níveis séricos de triptase basal acima de 20 ng/mL, marcador que reflete a carga mastocitária.
Além da confirmação diagnóstica, é essencial realizar uma avaliação clínica abrangente para identificar sintomas, gatilhos e sinais de disfunção orgânica. A investigação inclui:
- Hemograma completo;
- Testes de função hepática e renal;
- Densitometria óssea, devido ao risco aumentado de osteoporose.
Ademais, indica-se exames complementares, como tomografia abdominal, endoscopia com biópsia gastrointestinal e biópsia hepática ou linfonodal, conforme a apresentação clínica.
A OMS também utiliza os achados B e C para classificar o grau de comprometimento orgânico:
- Achados B indicam alta carga mastocitária (mais de 30% de mastócitos na medula ou triptase muito elevada) e envolvimento de órgãos como fígado, baço ou linfonodos, sem falência orgânica.
- Achados C refletem disfunção orgânica significativa, incluindo citopenias, hepatomegalia ou esplenomegalia com comprometimento funcional, lesões ósseas líticas ou fraturas patológicas e má absorção intestinal por infiltração mastocitária.
Classificação da mastocitose sistêmica
A classificação da OMS divide a doença em cinco subtipos principais, que se diferenciam pela gravidade, evolução clínica e comprometimento orgânico:
- Mastocitose sistêmica indolente (MSI): forma mais frequente e de curso benigno, geralmente com sintomas leves relacionados à liberação de mediadores mastocitários, sem disfunção orgânica significativa;
- Mastocitose sistêmica fumegante (MSF): estágio intermediário, com sinais iniciais de comprometimento orgânico, mas ainda sem critérios de doença agressiva;
- Mastocitose sistêmica agressiva (MSA): caracterizada por infiltração mastocitária extensa que leva a disfunção orgânica progressiva, como anemia, osteólise ou hepatomegalia;
- Leucemia de mastócitos (LCM): forma rara e grave, na qual há predomínio de mastócitos circulantes e alta carga medular, associada a mau prognóstico;
- Mastocitose sistêmica associada a neoplasia hematológica (MS-AHN): ocorre quando a MS se manifesta junto a outro distúrbio mieloide ou linfoproliferativo clonal.
As formas MSA, LCM e MS-AHN são reunidas sob o termo mastocitose sistêmica avançada, representando variantes com curso clínico mais severo e que demandam tratamento sistêmico específico, ao contrário das formas indolentes, que costumam ser manejadas de forma sintomática e conservadora.
Manejo e condução do paciente com mastocitose sistêmica
O manejo da mastocitose sistêmica (MS) deve ser individualizado e direcionado conforme o subtipo da doença, a presença de disfunção orgânica e os sintomas relacionados à ativação mastocitária. O tratamento tem como metas principais controlar manifestações clínicas, prevenir danos orgânicos, melhorar a qualidade de vida e prolongar a sobrevida.
O controle sintomático é essencial em todos os subtipos. Os anti-histamínicos H1 e H2 são a base do tratamento inicial, aliviando sintomas como rubor, prurido, dor abdominal e diarreia. Além disso, antileucotrienos podem ser adicionados em casos refratários, e o omalizumabe (anti-IgE) tem se mostrado eficaz na redução da frequência de anafilaxias.
Nos casos de comprometimento gastrointestinal, recomenda-se o uso de cromoglicato de sódio, anti-histamínicos H2, inibidores da bomba de prótons e, em situações graves, glicocorticoides orais. Já para osteoporose ou fraturas associadas, é fundamental garantir ingestão adequada de cálcio e vitamina D, podendo-se associar pamidronato e interferon-alfa em baixas doses quando indicado.
Pacientes com sintomas refratários a medidas antimediadoras podem se beneficiar de terapias citorredutoras ou imunomoduladoras, como interferon-alfa, cladribina ou inibidores de tirosina quinase, dependendo do perfil molecular.
Abordagem da mastocitose sistêmica avançada
A abordagem terapêutica pode variar conforme o subtipo de mastocitose sistêmica avançada:
- Na forma agressiva (MSA) e na leucemia de mastócitos (LCM), prefere-se o uso do avapritinibe, devido à sua eficácia superior em comparação com outros inibidores de tirosina quinase, como a midostaurina.
- Nos casos de mastocitose sistêmica associada a neoplasia hematológica (MS-AHN), o tratamento é definido de acordo com o componente mais crítico (se o da mastocitose ou o da doença hematológica concomitante) tratando-se cada componente separadamente para reduzir toxicidade.
- Já a mastocitose sistêmica bem diferenciada (MSB) tende a responder melhor ao imatinibe, especialmente em pacientes com mutações específicas no gene KIT.
Em pacientes com boa resposta e sem fatores prognósticos adversos, mantém-se a terapia medicamentosa até que haja progressão ou intolerância. Por outro lado, nos casos com pior prognóstico ou refratariedade, indica-se a realização de transplante alogênico de células hematopoiéticas (TCH), que oferece potencial curativo, embora com riscos significativos.
Pós-graduação em Clínica Médica Sanar – a base que todo médico precisa ter!
Quer dominar o raciocínio clínico, fazer diagnósticos com segurança e conduzir casos complexos com confiança? A Pós-Graduação em Clínica Médica da Sanar foi feita para quem quer ir além da teoria e se tornar o médico completo que o mercado procura.
Por que escolher a Sanar?
- Corpo docente formado por especialistas atuantes nas maiores instituições do país;
- Aulas dinâmicas, casos reais e abordagem prática das principais doenças clínicas;
- Suporte contínuo e material didático atualizado.
Da propedêutica ao manejo das urgências — aprenda a pensar, decidir e agir como um verdadeiro clínico!
Referências
- Castells MC, Akin C. Mastocytosis (cutaneous and systemic) in adults: Epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations, and diagnosis. UpToDate, 2024.
- Gangireddy M, Ciofoaia GA. Mastocitose Sistêmica. [Atualizado em 4 de julho de 2023]. Em: StatPearls [Internet]. Ilha do Tesouro (FL): StatPearls Publishing; jan. de 2025. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK544345/
- Gotib J. Advanced systemic mastocytosis: Management and prognosis. UpToDate, 2024.
