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Definição
O linfoma não Hodgkin compreende um grupo de neoplasias da medula óssea heterogêneo e vasto. Cerca de 85% dos casos são provocados por alterações nos linfócitos B. O LNH DGCB é o subtipo mais comum, representando cerca de 30 a 35% dos casos e é classificado como um linfoma de alto grau.
Partindo do perfil de expressão gênica, obtém-se três subtipos histopatológicos: tipo B de célula ativada, tipo centro germinativo e linfoma B primário de mediastino.
Os linfomas do subtipo células B ativadas decorre por ativação da via de transcrição NF-kB, provocando a expressão de IRF/MUM-1. Esse subtipo expressa IgM e possui um prognóstico ruim, devido à inibição das vias da apoptose por meio da ativação da via NF-kB e baixa resposta à quimioterapia, devido à perda de genes supressores de tumor, como a inativação do p53 pela ativação do gene p14.
Os linfomas do subtipo centro germinativo compreende células que expressam hipermutação e troca de classe nas imunoglobulinas e possuem marcadores CD10 e BCL-6.
O subtipo linfoma B primário de mediastino geralmente se dá por uma massa mediastinal, possivelmente gerada por linfócitos B tímicos. Tem assinatura gênica próxima ao linfoma de Hodgkin e a principal alteração que ocorre é a amplificação do cromossomo 9p24.
Bases biológicas
As células B precursoras sofrem alterações gênicas que as transformam em células B naive, as quais expressam em sua superfície a imunoglobulina. Normalmente ocupam a zona do manto folicular, até que se encontram com um antígeno e se transformam em célula B de memória. Assim, migram para os folículos primários e, junto com as células dendríticas apresentadoras de antígenos, formam o centro germinativo.
Neste centro, ocorrem duas reações no DNA, que resultarão em células B com grau variável a determinados antígenos e a troca da sua classe de Ig para IgM ou IgG. É nesta fase que ocorrem os possíveis danos ao DNA, que resultam em clones neoplásicos, como uma desregulação do gene BCL-6, que tem como consequência diversos tipos de LNH. Os erros no DNA que provocam o linfoma de grandes células B ocorrem justamente nesta fase de alteração dos linfócitos do centro germinativo.
Quadro clínico
É caracterizado por massas de crescimento rápido nos linfonodos cervicais, supraclaviculares e mediastinais. A infiltração pode afetar medula óssea, sistema nervoso central, rins e trato gastrointestinal. Pode ocorrer sudorese noturna, perda de peso maior que 10% nos últimos seis meses e febre.
Pacientes com acometimento mediastinal podem apresentar tosse seca, desconforto torácico e até mesmo acometimento pulmonar.
Diagnóstico
A avaliação inicial deve partir da anamnese e exame físico, os quais irão evidenciar sinais e sintomas sugestivos de LNH. Além disso, deve-se solicitar hemograma e esfregaço de sangue periférico, o qual pode demonstrar citopenia.
Exames bioquímicos de ureia, creatinina, fosfatase alcalina, aspartato e aminotransferase, que podem avaliar a função hepática e renal, importante para a definição de quais fármacos quimioterápicos serão utilizados, e avaliação global do paciente.
Exames de cálcio, ácido úrico e eletrólitos são importantes para avaliação de síndrome de lise tumoral que pode estar presente no diagnóstico ou durante o tratamento. Além disso, sorologias de HIV, HBV, HCV, HTLV, pois alguns vírus, como os citados anteriormente, podem provocar LNH.
Ainda, o aspirado de medula óssea, para identificar o grau de acometimento medular, e punção lombar, indicada para pacientes com indicativo de linfoma de alto risco (como linfoma difuso de células B).
Podem ser solicitados também exames de imagem, como tomografia computadorizada e tomografia por emissão de pósitrons, para detectar o grau de acometimento linfonodal e extralinfonodal.
Estadiamento
Figura 1. Estadiamento de Ann Harbor
A American Joint Committee on Cancer (AJCC) utiliza o sistema de estadiamento Ann Harbor; este utiliza como critério o envolvimento linfonodal e extralinfonodal.
Todos os pacientes devem ser classificados quanto à existência de sintomas, como febre não explicada maior que 38°C, perda de mais de 10% do peso nos últimos seis meses de modo inexplicável e sudorese noturna. Os pacientes com esses sintomas são classificados como B, enquanto os que não possuem os sintomas são classificados em A. A designação “E” se refere ao acometimento e extensão extralinfonodal.
Lesões com mais de 10 cm de diâmetro são denominadas de bulky e são representadas pela letra X. As regiões extralinfonodais normalmente acometidas são o trato gastrointestinal, sistema nervoso central, pele, ossos, fígado, medula óssea e entre outros.
Tratamento
Estágios I e II
Estágios I e II são considerados iniciais. O tratamento inicial inclui associação de rituximabe, quimioterápico e radioterapia, apresentando excelentes resultados. O tratamento padrão, hoje, é o R-CHOP (rituximabe 375 mg/m2; ciclofasmida 750 mg/m2; doxorrubicina 50 mg/m2; vincristina 1,4 mg/m2 e prednisona 60 mg/m2/dia) seguido por radioterapia de campo envolvido. A administração do R-CHOP pode ser a cada 21 dias ou 14 dias, por 6 ou 8 ciclos.
Doença avançada
Representa cerca de 70% dos casos e inclui os pacientes grau III e IV. Estudos demonstram eficácia de dois tipos de tratamento: R-CHOP-21 e CHOP-14.
O tratamento com quimioterapia de alta dose, seguido pelo transplante autólogo de células progenitoras tem sido a estratégia utilizada nesses pacientes de alto risco.
Recidiva
Cerca de 20 a 40% dos pacientes têm recaída da doença. A estratégia atual mais utilizada é o tratamento de resgate, seguido por quimioterapia de alta dose e transplante de células-tronco hematopoiéticas. Os principais regimes quimioterápicos utilizam a associação da rituximabe com DHAP ou ICE.
O DHAP compreende o uso da rituximabe, cisplatina, citarabina e dexametasona. A administração ocorre a cada 3 ou 4 semanas, por 2 ou 3 ciclos antes do transplante. A ICE, utiliza a rituximabe com etoposide, carbaplatina, ifosfamida e GCSF. A administração ocorre a cada 2 semanas, por 3 ciclos antes do transplante.
Estudos com pacientes demostrou que a quimioterapia de resgate foi utilizada de forma isolada, os resultados não foram animadores e apenas uma minoria teve uma sobrevida de longo prazo.
Autor: Vinicius da C. Moyses
Instagram: @vinimoyses1
Referências
- Hoff Paulo Marcelo. Katz Artur. Et. Al. Tratado de oncologia. 1. Ed. São Paulo: Atheneu; 2013.
- Hoffbrand A. V. Moss P. A. H. Fundamentos da hematologia. 6. Ed. Porto Alegre: Artmed; 2013.
- Araújo Luiz Henrique de Lima. Victorino Ana Paula Ornellas de Souza. Assad Daniele Xavier. et. al. Linfoma não-hodgking de alto grau- revisão da literatura. Revista Brasileira de Cancerologia. 2008 jan; 54 (2): p 175-183.
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