O linfoma de Hodgkin consiste numa neoplasia originária em células B do tecido linfoide. No presente estudo, serão abordados aspectos epidemiológicos, imuno-histoquímicos, etiológicos e fisiopatológicos a respeito da doença. Com base nestes, serão discutidos também elementos clínicos que abarcam sintomatologia, diagnóstico, prognóstico, estadiamento e tratamento.
Aspectos epidemiológicos
O linfoma de Hodgkin (LH) é definido como um processo neoplásico relativamente raro originário do tecido linfoide. Originalmente, tal condição era tida como fatal e, com o avanço da medicina, atualmente apresenta bom prognóstico na maior parte dos casos.
O chamado linfoma de Hodgkin clássico (LHC) corresponde a 95% dos casos e apresenta-se mais prevalente em duas faixas etárias distintas, distribuição esta denominada bimodal. Os grupos etários acometidos por ele com maior frequência são aqueles entre 20 e 30 anos e de 50 anos ou mais. Em relação ao sexo mais acometido pelo LHC, esta condição é 1,3 vezes mais comum entre homens.
Já no chamado linfoma de Hodgkin com predomínio linfocitário-nodular (LHPL), o qual corresponde aos demais 5% de casos de LH, o maior número de casos se concentra em apenas uma faixa etária, a de 30 a 50 anos, sem distinção entre homens e mulheres. O LH corresponde, atualmente, a 1% das novas neoplasias no Brasil e a 30% dos linfomas no mundo.
Principais achados patológicos e imuno-histoquímicos
Histopatologicamente, o LH é caracterizado pela presença das denominadas células de Reed-Sternberg (Células R-S), definidas como de grande volume, citoplasma abundante, geralmente de núcleo bilobulado (embora possam ser também multilobulados) e nucléolo evidente, o que confere a elas aspecto de olhos de coruja. Embora não patognomônicas para LH, são um forte indicativo desta condição, sobretudo se apresentarem-se inseridas em um pano de fundo composto por células reacionárias ao processo neoplásico, tais quais linfócitos, eosinófilos, plasmócitos e histiócitos.
Molecularmente, as células R-S do LHC apresentam em sua membrana proteínas específicas utilizadas como marcadores e denominadas CD15 e CD30. Embora sejam derivados clonais de células B, apresentam em sua membrana poucas proteínas características deste tipo celular. Já as células R-S do LHPL apresentam em sua membrana outras proteínas específicas utilizadas como marcador, denominadas CD45 e CD20, expressando também proteínas características de células B, mas sem expressar CD15 e CD30. A pesquisa de marcadores é importante para o diagnóstico do LH e diferenciação de seus subtipos.
Etiologia e fisiopatologia
Atualmente, com o pouco que se sabe, LH não apresenta correlações com fatores genéticos e ambientais específicos. Tem origem a partir das células B maduras da periferia dos centros germinativos a partir de alterações moleculares ligadas à resistência à apoptose e ao crescimento tumoral independente de citocinas.
A resistência à apoptose deriva de mutações nos genes que expressam a proteína de membrana CD95, necessária à morte linfocitária nos centros germinativos, bem como da superexpressão da proteína C-FLIP, fator anti-apoptótico natural. Já o crescimento tumoral independente de citocinas decorre da ativação estrutural do chamado NG-kB, importante indutor da proliferação celular. Alguns estudos apontam o vírus Epstein Barr como favorável à mutação dos genes que expressam CD95 e à ativação estrutural do NF-kB, levando à imortalização celular, sobretudo no LHC do tipo em celularidade mista. Este mesmo subtipo de LHC, juntamente ao subtipo em depleção linfocitária, também pode ser associado ao vírus da imunodeficiência humana (HIV) e à senescência.
Subtipos histológicos
Levando em consideração a divisão do LH em LHC e LHPL, estes, além de molecularmente diferentes entre si, também apresentam algumas diferenças relacionadas à sua apresentação. Enquanto o LHPL possui apresentação única, o LHC pode apresentar-se em esclerose nodular, em celularidade mista, rico em linfócitos e em depleção linfocitária. O subtipo esclerose nodular é considerado mais comum, enquanto os subtipos ricos em linfócitos e em depleção linfocitária apresentam, respectivamente, melhor e pior prognóstico.
Quadro clínico
Em relação ao quadro clínico do LH, este é caracterizado por adenomegalia persistente e progressiva, sendo seus nódulos descritos como móveis, elásticos e com diâmetro superior a 1,5 cm. De modo geral, no LHC, a maior parte dos linfonodos aumentados apresenta-se em região supradiafragmática, com mais de 60% deles mediastinais, onde podem levar à compressão de vias aéreas com tosse seca e dor torácica, bem como à síndrome da compressão da cava superior. Se há acometimento infradiafragmático no LHC, é comum que este se manifeste como esplenomegalia.
Já no que diz respeito ao LHPL, a adenomegalia é mais comum em regiões periféricas, tais quais a axilar, a inguinal e a cervical, sendo o acometimento mediastinal, esplênico e da medula óssea raros. Para ambos as modalidade do LH, a disseminação se dá de maneira intranodal por contiguidade, embora em alguns casos possa haver disseminação extranodal também por contiguidade ou hematogênica, atingindo pulmões, fígado e medula óssea (focalmente). O acometimento hepático geralmente ocorre concomitantemente ao acometimento esplênico, sobretudo em doenças disseminadas (LH estádio IV). Cerca de 5 a 20% dos casos tornam-se graves, sendo o LH caracterizado como condição indolente, recidivante e, geralmente, com boa resposta ao tratamento.
Diagnóstico e prognóstico
O diagnóstico, como dito anteriormente, é realizado por meio de métodos de imunoistoquímica para pesquisa de células R-S em seu adequado pano de fundo e de suas proteínas de membrana, após biópsia excisional linfonodal. A biópsia de medula óssea também está indicada para observação de acometimentos extranodais e repercussões hematogênicas, entretanto pode ser dispensada se detectados achados neoplásicos ósseos por meio da tomografia por emissão de pósitrons/tomografia computadorizada (PET/CT) com utilização do análogo radioativo da glicose 18-fluordesoxiglicose (18FDG).
Para além das adenomegalias, os sintomas do LH são classificados em sintomas A e B. Os primeiros mostram-se inespecíficos e incluem prurido, dor linfonodal associada à ingestão de álcool e alterações hematológicas leves (anemia, leucocitose, linfopenia, monocitose, eosinofilia e trombocitose), sendo a leucocitose superior a 15000 células/dL um indicador de mau prognóstico. Já os segundos demonstram pior prognóstico, incluindo febre igual ou superior a 38ºC, perda ponderal superior a 10% em seis meses e sudorese noturna.
Outro fator considerado de mau prognóstico é denominado bulky disease, definida como presença tumoral com diâmetro igual ou superior a 10 cm ou massa mediastinal com diâmetro maior que ⅓ do diâmetro torácico transverso identificado em radiografia. Laboratorialmente, o LH cursa com aumento do VHS, do LDH e da b2-microglobulina. Tais medidas são utilizadas para acompanhamento da evolução da doença, sendo muito inespecíficas para diagnóstico.
Estadiamento
Em relação ao estadiamento do LH, este é dado pela denominada Classificação de Ann Arbor, a qual estabelece quatro níveis de progressão da doença, proporcionais ao pior prognóstico.
Em estádio I, apenas um sítio ou cadeia linfonodal é acometido. Em estádio II, dois ou mais sítios ou cadeias linfonodais são acometidos, estando estas estruturas todas em região supra diafragmática ou infradiafragmática. Em estádio III, dois ou mais sítios ou cadeias linfonodais são acometidos, sendo necessária a presença de acometimento linfonodal em regiões supra e infra diafragmática. Por fim, em estádio IV, há acometimento generalizado e difuso, frequentemente extranodal.
Todos os estádios do LH devem ser classificados em A, na ausência de sintomas B, e em B, na presença de ao menos um sintoma B. Além das classificações segundo os tipos de sintomas para o estadiamento do LH, os diversos estádios desta doença podem ser classificados em E na presença de acometimento extranodal, e X na presença de bulky disease.
Levando em conta os estádios do LH e seus sinais e sintomas, a doença é considerada inicial e de prognóstico favorável se apresentar-se em estádio IA e IIA, sem bulky disease ou outros sinais de mau prognóstico. Quando considerada inicial e de prognóstico intermediário, o LH apresenta-se em estádio IB e IIB sem que haja bulky disease. Por fim, a presença de bulky disease mediastinal caracteriza estágio avançado da doença.
Tratamento
O LH é altamente responsivo à quimioterapia e à radioterapia, sendo a primeira realizada de praxe e a segunda adicionada à quimioterapia em estágios avançados. Por ser responsivo ao tratamento, a quimioterapia e a radioterapia são utilizados para fins curativos, e não paliativos. Em casos de recidivas, está indicado o transplante autólogo de células hematopoiéticas. A quimioterapia e a radioterapia são responsáveis por diversos efeitos iatrogênicos, os quais vêm sendo controlados por meio da implementação de novas técnicas terapêuticas. Dentre eles destacam-se dor, náuseas, êmese, esterilidade masculina e feminina e neoplasias secundárias, tais quais a neoplasia pulmonar em caso de radioterapia para eliminação de bulky disease mediastinal. A quimioterapia era geralmente realizada no esquema ABVD (adriamicina, bleomicina, vimblastina, dacarbazina). Atualmente tal esquema foi substituído pelo AVD, dada a saída da bleomicina do mercado.
Conclusão
O Linfoma de Hodgkin, por seu caráter responsivo ao tratamento com elevada possibilidade de cura, deve ser diagnosticado precocemente e tratado da maneira correta para que sejam atingidos resultados efetivos e eficazes em relação à sua remissão. Para tal, é necessário o conhecimento dos métodos diagnósticos utilizados para identificação desta doença e seus subtipos, baseados em observações clínicas correlacionadas à sintomatologia do LH e em observações imuno-histoquímicas; sendo seu tratamento guiado por seu prognóstico e estadiamento, ambos determinados através do quadro clínico e de achados anatomopatológicos do paciente. Desta forma, é possível trazer ao paciente qualidade de vida em suas esferas biopsicossociais, já que, dentre outros fatores, o caráter neoplásico do LH traz à tona no imaginário popular palavras como sofrimento, invalidez e morte. O conhecimento do LH é, portanto, crucial ao seu combate, com consequente afastamento dos pacientes do óbito e do medo por ele produzido.
Autor: Gabriel Salvestro
Instagram: @gabrielsalvestro
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Observação: material produzido durante vigência do Programa de colunistas Sanar junto com estudantes de medicina e ligas acadêmicas de todo Brasil. A iniciativa foi descontinuada em junho de 2022, mas a Sanar decidiu preservar todo o histórico e trabalho realizado por reconhecer o esforço empenhado pelos participantes e o valor do conteúdo produzido. Eventualmente, esses materiais podem passar por atualização.
Novidade: temos colunas sendo produzidas por Experts da Sanar, médicos conceituados em suas áreas de atuação e coordenadores da Sanar Pós.
Referências
- MARTINS, M.; CARRILHO, F.; ALVES, V.; CASTILHO, E.; CERRI, G. Clínica Médica: Doenças hematológicas, oncologia, doenças renais. Barueri: Editora Manole. 2016;
- HOFFBRAND, A. V.; MOSS, P. A. H. Fundamentos em hematologia de Hoffbrand. 7. ed. Porto Alegre: Artmed, 2018;
